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Di George-Syndrom

S. Ehl*

* Univ.-Kinderklinik Freiburg

Definition

Das DiGeorge Syndrom beruht auf einer gestörten Entwicklung der dritten und vierten Kiemenbogentasche. Dies führt zu einer Anlage/Entwicklungsstörung einer Reihe von Organen, die aus diesen Strukturen hervorgehen: u.a. Aortenbogen, Thymus, Nebenschilddrüse, Gaumenbogen und Schlundmuskulatur, Gehörgänge und Zahnanlagen. Das klinische Spektrum dieser Störungen ist außerordentlich breit (1). Dementsprechend ist die Nomenklatur divers und etwas verwirrend. Der Begriff DiGeorge-Syndrom wird für Kinder verwandt, die sich in der Neonatalperiode mit typischem Herzfehler, Thymushypoplasie und Hypocalzämie präsentieren. Der Begriff Velocardiofaciales (Sphrintzen) – Syndrom wird für ältere Kinder verwandt, bei denen die nasale Sprache durch velopharyngeale Inkompetenz im Vordergrund steht. CATCH22 ist ein kollektives Akronym für die unterschiedlich ausgeprägten Syndrome (cardiac abnormality, abnormal facies, T cell deficiency, cleft palate, hypoparathyroidism resulting from 22q11 deletion).

Das Spektrum des Immundefekts durch die Thymushypo- oder aplasie bei DiGeorge-Syndrom ist ebenfalls breit. Es gibt Patienten, die keinerlei T-Zell Abnormalitäten haben, Patienten, die niedrige T-Zell Zahlen haben, aber weitgehend normale T-Zell Funktion (partielles DiGeorge-Syndrom, < 10%) und Patienten, die fast keine T-Zellen haben (komplettes DiGeorge Syndrom, < 1%) (1). Vor allem diese schwer immundefizienten Patienten müssen früh identifiziert werden, um entsprechende Prophylaxe, Therapie und klinisch-immunologische Anbindung zu gewährleisten.

Molekulare Ursache der Störung

Die meisten Formen des DiGeorge Syndroms sind mit einer Mikrodeletion der Region 22q11.2 verbunden. In seltenen Fällen ist auch eine Assoziation mit einer Hemizygotie für 10p13 beschrieben. Auf molekularer Ebene wurde die Deletion des Transkriptionsfaktors TBX1 als eine wesentliche Determinante für das das klinische Bild des 22q11.2 Deletionssyndroms identifiziert (2). Molekulargenetische Untersuchungen spielen jedoch für die Diagnostik noch keine Rolle. Es ist wichtig, zu wissen, dass bis zu 5-10% der Patienten mit DiGeorge-Syndrom keine 22q11-Deletion aufweisen (3).

Pathogenese

Ursache des Immundefekts bei DiGeorge Syndrom ist die Störung der Thymusentwicklung. Der Thymus ist wesentlich für die Differenzierung von reifen T-Zellen aus Vorläuferzellen, die aus dem Knochenmark einwandern. Bei einer vollständigen Thymusaplasie können keine T-Zellen ausdifferenzieren und es kommt zu einem schweren T-Zell Defekt (4). Ähnlich wie beim schweren kombinierten Immundefekt ist bei dieser seltenen, ausgeprägten Form wegen fehlender Helferzellen auch die B-Zell Immunität sekundär betroffen. Bei einer Thymushypoplasie ist die Zahl der reifen T-Zellen in unterschiedlichem Ausmaß reduziert und das T-Zell Repertoire eingeschränkt. Meist ist diese Störung transient – innerhalb des ersten Lebensjahres normalisieren sich die T-Zell Zahlen (5), möglicherweise auch durch extrathymische T-Zell Reifung und nicht Thymus-abhängige homöostatische T-Zell Expansion. Der klinisch relevante Immundefekt ist begrenzt.

Klinisches Bild

Patienten mit Di George Syndrom fallen klinisch durch die typischen Dysmorphiezeichen (tiefsitzende, abstehende Ohren, Mikrognathie, Hypertelorismus, kleine Nase mit kurzem Philtrum, hoher Gaumenbogen bis zur Spaltenbildung), durch einen charakteristischen Herzfehler und/oder durch Hypocalciämie im Neugeborenenalter auf (Tab.1). Patienten mit partiellem DiGeorge-Syndrom zeigen ein unterschiedliches Ausmaß an Infektanfälligkeit. Immunologische Basisuntersuchungen helfen, sekundäre Infektanfälligkeit (etwa durch den Herzfehler bedingt) von einem relevanten Immundefekt zu unterscheiden. Etwas gehäuft treten Autoimmunerkrankungen auf, möglicherweise durch ein Defizit regulatorischer T-Zellen. Hierzu gehören Autoimmunzytopenien, aber auch eine Arthritis (6,7). Das klinische Bild eines Kindes mit komplettem DiGeorge-Syndrom ist ähnlich dem eines Patienten mit schwerem kombiniertem Immundefekt (4). Hierzu gehören charakteristischerweise chronisch-persistierende respiratorische und gastrointestinale Virusinfektionen, Infektionen mit Pneumocystis carinii (jiroveci), chronischer Soorbefall sowie eine Gedeihstörung.

Tab. 1: Häufigkeit klinischer Manifestationen bei DiGeorge-Syndrom*

Herzfehler 75%
Hypoparathyreoidismus 60%
Entwicklungsverzögerung 38%
Minderwuchs (< 3. Perz.) 36%
Harntraktabnormalitäten 36%
Velopharyngeale Inkempetenz 32%
Gaumenspalte 9%
Schwerer Immundefekt <1%

*n = 558 [1]

Diagnosestellung

Die Diagnose DiGeorge-Syndrom wird aufgrund der typischen Assoziation der klinischen Abnormalitäten gestellt. Eine zytogenetische Untersuchung mit Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) auf eine Hemizygotie 22q11 oder – in seltenen Fällen - 10p13 unterstützt die Diagnose. 5-10% der DiGeorge-Patienten weisen keine 22q11 Deletion auf. Über das Ausmass der Thymushypoplasie und damit die Zuordnung, ob ein partielles oder komplettes DiGeorge-Syndrom vorliegt, gibt eine FACS-Analyse von Lymphozyten-Subpopulationen Aufschluß, die bei allen Patienten früh durchgeführt werden sollte. Meist sind v.a. die CD8+ T-Zellen erniedrigt.

Folgendes Vorgehen ist sinnvoll (Tab.2): Bei CD4+ T-Zell Zahlen unter 400/µl sollte die Zahl der CD4+ T-Zellen bestimmt werden, die einen naiven Phänotyp zeigt. Hierzu ist die Untersuchung der Marker CD45RA + CD62L oder besser noch der Marker CD45RA + CD31 sinnvoll. Liegt die Zahl der naiven CD4+ T-Zellen über 200/µl, sollten 3-monatliche Kontrollen veranlasst werden. Liegt die Zahl unter 50/µl, liegt wahrscheinlich ein komplettes DiGeorge-Syndrom vor. Weiterführende Untersuchungen wie Proliferationsassays, Bestimmung von TREC’s (T cell receptor excision circles) und Repertoire-Untersuchungen durch Spectratyping sind notwendig, um den Grad der immunologischen Beeinträchtigung genau zu definieren und rechtzeitig therapeutische Maßnahmen einleiten zu können. Wie beim SCID kann die Betrachtung der T-Zellzahlen allein irreführend sein (z.B. materno-fetale Transfusion, oligoklonale T-Zell Expansion) - bei klinischem Verdacht auf Immundefizienz/Immundysregulation (Infekte, unklare Ekzeme, Lymphoproliferation) sollten daher auch bei höheren T-Zell Zahlen weiterführende Untersuchungen durchgeführt werden (8).

Tab. 2: : Immunologische Untersuchungen bei DiGeorge Syndrom*

Immunglobulinbestimmungen bei allen Patienten
Impfantikörper bei partiellem DiGeorge-Syndrom
Lymphozytenphänotypisierung bei allen Patienten
CD4+ T-Zellen > 400 Weitere Kontrollen nur bei klinischem
V.a. Immundefizienz/dysregulation

CD4+ T-Zellen < 400 naive CD4 > 200
naive CD4 < 200
Prophylaxe, Kontrolle in 3 Monaten
ausführliche Abklärung
Ausführliche Abklärung bei V.a. komplettes DiGeorge-Syndrom
Proliferationsantwort auf PHA T-Zell Funktionstest
TREC- Analyse Thymusfunktionsstest
Spectratyping T-Zell Diversität

*Empfehlungen des Autors, es gibt keine Evidenz-basierten Leitlinien


Therapie und Prophylaxe

Patienten mit DiGeorge Syndrom haben eine Vielzahl von allgemeinpädiatrischen Problemen. Ein langfristiges multidisziplinäres Betreuungskonzept ist daher notwendig. In diesem Rahmen soll lediglich auf die immunologischen Aspekte eingegangen werden (Tab.3). Wir empfehlen eine Infektionsprophylaxe bei CD4+ T-Zellzahlen unter 400/µl im ersten Lebensjahr. Hierzu gehört eine Expositionsprophylaxe (Händedesinfektion, eingeschränkter Kontakt zu infizierten Kleinkindern, ggf. Mundschutz bei respiratorischem Infekt der engsten Kontaktpersonen), weitere Schutzmaßnahmen (PCP-Prophylaxe durch Bactrim, Varitect bei Varizellenexposition, passive RSV-Prophylaxe durch Synagis in den Wintermonaten) sowie ein klares Impfkonzept. Dies umfasst neben allen üblichen Totimpfstoffen Impfungen gegen Pneumokokken und Influenza (letzteres auch bei allen Familienmitgliedern), Kontrolle der Impferfolge gegen Tetanus und Pneumokokken durch Bestimmen der Impftiter sowie eine erneute immunologische Basisuntersuchung vor Verabreichung von Lebendimpfstoffen. Die Voraussetzungen für eine MMR-Ipfung sind eine normale Mitogenantwort, CD4+ T-Zellen über 400/µl sowie normale IgG-Antworten gegen Tetanus und Pneumokokken (9). Bei spontaner Erholung der T-Zellzahlen können die prophylaktischen Maßnahmen beendet werden.

Eine zusätzliche immunologische Therapie ist notwendig bei persistierend niedrigen naiven CD3+ T-Zellen (< 50/µl) und fehlender T-Zell-Funktion (<1% der Kinder mit DiGeorge-Syndrom) (Tab.3). Bei diesen Kindern muß unbedingt darauf geachtet werden, daß sie (etwa im Rahmen einer Herzoperation nur bestrahlte und CMV-negative Blutprodukte erhalten (sonst Gefahr einer Transfusions-assoziierten GvHD!). Zwei Therapieformen stehen zur Verfügung. Der adoptive Transfer von reifen T-Zellen HLA-identer Geschwister wird oft durch mangelnde Verfügbarkeit eines Spenders limitiert. Alternativ ist eine Transplantation von Thymusgewebe möglich, die derzeit aber nur an einem einzigen Zentrum in den USA mit Erfolg durchgeführt wird (3). Falls die T-Zellen noch Restfunktion besitzen, ist vor der Transplantation eine T-Zell suppressive Therapie notwendig (10).

Tab. 3: : Immunologische Prophylaxe und Therapie bei DiGeorge-Syndrom.*

Partielles DiGeorge Syndrom (CD4+ T-Zellzahlen < 400/ml im ersten L.j.)
Expositionsprophylaxe Händedesinfektion,
eingeschränkter Kontakt zu infizierten Kleinkindern

Infektionsprophylaxe

Cotrim 5 mg/kg in 1 ED, 3x/Woche
VZV-IgG bei Varizellenexposition
RSV-Prophylaxe durch Palivizumab in den Wintermonaten

Impfplan Normaler Impfplan bezüglich Totimpfstoffen
Impfungen gegen Pneumokokken und Influenza (+ Familie!)
Kontrolle der Impferfolge gegen Tetanus und Pneumokokken Immunologische Basisuntersuchung vor Lebendimpfstoffen.
Komplettes DiGeorge Syndrom (naive CD4+ T-Zellzahlen < 50/ml)
alle Kinder alle Maßnahmen wie oben
Isolation
nur bestrahlte und CMV negative Blutprodukte
ggf. Immunglobulinersatztherapie

Bei HLA-id. Geschwister adoptive Transfer von reifen T-Zellen

Bei fehlendem Spender Transplantation von Thymusgewebe

* Empfehlungen des Autors, es gibt keine Evidenz-basierten Leitlinien

Prognose

Insgesamt wird die Prognose des DiGeorge-Syndroms nur selten von den immunologischen Problemen bestimmt. Meist steht der Herzfehler im Vordergrund. Bei Patienten mit partiellem DiGeorge Syndrom ist die immunologische Prognose durch die zunehmende Erholung im ersten Jahr gut, wenn die prophylaktischen Maßnahmen eingehalten werden. Eine erhöhte Inzidenz von Autoimmunerkrankungen bleibt jedoch bestehen. Die Prognose für Patienten mit komplettem DiGeorge-Syndrom ist ausgesprochen schlecht (4). Ohne Thymustransplantation oder Transfer HLA-identer T-Zellen überleben diese Kinder nur selten die ersten Lebensjahre.

Literatur

(1) Ryan A.K., J.K. Goodship, D.I. Wilson et al. Spectrum of clinical features associated with interstitial chromosome 22q11 deletions. a European collaborative study. J Med Genet 34: 798-804 (1997).

(2) Yagi H., Y. Furutani, H. Hamada et al. Role of TBX1 in human del22q11.2 syndrome. Lancet 362: 1366-1373 (2003).

(3) Markert M.L., M. Sarzotti, D.A. Ozaki et al. Thymus transplantation in complete DiGeorge syndrome: immunologic and safety evaluations in 12 patients. Blood 102: 1121-1130 (2003).

(4) Markert M.L., D.S. Hummell, H.M. Rosenblatt et al. Complete DiGeorge Syndrome: persistence of profound immunodeficiency. J Pediatr 132: 15-21 (1998).

(5) Sullivan K.E., D. McDonald-McGinn, D.H. Driscoll et al. Longitudinal analysis of lymphocyte function and numbers in the first year of life in chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Clin Diagn Lab Immunol 6: 906-911 (1999).

(6) Jawad A.F., D.M. McDonald-McGinn, E. Zackai, K. Sullivan. Immunological features of chromosome 22q11.2 deletion syndrome. J Pediatr 139: 715-723 (2001).

(7) Gennery A.R., D. Barge, J.J. O’Sullivan, T.J. Flood, M. Abinum, A.J. Cant. Antibody deficiency and autoimmunity in 22q11.2 deletion syndrome. Arch Dis Child 86: 422-425 (2002).

(8) Markert M.L., M.J. Alexieff, J. Li et al. Complete DiGeorge Syndrome : development of rash, lymphadenopathy and oligoclonal T cells in 5 cases. J Allergy Clin Immunol 113: 734-741 (2004).

(9) Perez E.F., A. Bokszczanin, D. McDonald-McGinn et al. Safety of live viral vaccine in patients with chromosome 22q11.2 deletion dyndrome. Pediatrics 112: e325 (2003).

(10) Markert M.L., M.J. Alexieff, M. Sarzotti et al. Postnatal thymus transplantation with immunosuppression as treatment for DiGeorge Syndrome. Blood [im Druck] (2004).

Korrespondenzadresse

PD Dr. Stephan Ehl
Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin
Mathildenstr. 1
79106 Freiburg

Tel.: 0761-270-4301
Fax: 0761-270-4481

E-mail: ehl@kikli.ukl.uni-freiburg.de