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Humorale Immundefizienz II: Antikörpermangelsyndrome mit bekanntem genetischem Defekt

M. Wolf1, U. Baumann2, M. Borte3, B. Grimbacher4, I. Schulze5, V. Schuster6, M. Weiß7

1Immunologische Tagesklinik, Wien;
2Abteilung Pädiatrische Pneumologie und Neonatologie, Medizinische Hochschule, Hannover;
3Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Städtisches Klinikum „St. Georg“, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität, Leipzig;
4Abteilung Rheumatologie und Klinische Immunologie, Medizinische Universitätsklinik, Freiburg
5Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Charité Campus Virchow Klinikum, Berlin
6Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche, Leipzig
77Kinderkrankenhaus Amsterdamer Straße, Kliniken der Stadt Köln GmbH, Köln

Einleitung

Bei primären Immundefektsyndromen mit klinisch und immunologisch überwiegender Störung der Antikörperproduktion (primäre Antikörpermangelsyndrome) handelt es sich um genetisch bedingte Defekte der humoralen Immunität. Während bei der Mehrzahl der klinisch symptomatischen Antikörpermangelsyndrome die molekulare Pathophysiologie noch immer unbekannt ist (siehe Humorale Immundefizienz I: Antikörpermangelsyndrome ohne bekannten genetischen Defekt, Hubert et al, 2004), kennt man heute bei einer ständig zunehmenden Zahl von Krankheitsbildern mit angeborener Störung der Antikörperbildung den genetischen Defekt. Im Gegensatz zu kombinierten Immundefekten, bei denen die Antikörperbildung als Folge oder gleichzeitig mit dem Defekt der T-Zell-Immunantwort gestört ist, ist bei primären Antikörpermangelsyndromen die zell-mediierte Immunität weitgehend oder völlig intakt (Notarangelo et al, 2004). Nicht behandelt werden in diesem Artikel kombinierte Immundefekte mit bekanntem Gendefekt sowie Genmutationen, bei denen die mehr oder weniger deutliche Einschränkung der Antikörperbildung als Teil eines weiterreichenden Syndroms auftritt, z.B. WHIM-Syndrom, Netherton-Syndrom, Chromosomeninstabilitätsdsyndrome wie ICF-Syndrom, Bloom-Syndrom, oder numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen wie Trisomie 21, Deletion oder Ring des Chromosom 18 u.a.m..

Die verschiedenen Formen des Antikörpermangelsyndroms mit bekanntem genetischem Defekt


A) Agammaglobulinämie mit fehlenden B-Zellen

Patienten mit Agammaglobulinämie und fehlenden B-Zellen haben massiv reduzierte oder nicht nachweisbare Serumspiegel aller Immunglobulinisotypen (IgG, IgA, IgM, IgE) und eine deutlich reduzierte (<1%) oder nicht nachweisbare Anzahl B-Zellen im peripheren Blut und den peripheren lymphatischen Organen (Lymphknoten, Tonsillen, Milz etc.). Verschieden Defekte der B-Zelldifferenzierung im Knochenmark führen zu dieser Form der Agammaglobulinämie (Abbildung 1), wobei in über 80% dieser Patienten der Defekt der frühen B-Zelldifferenzierung durch eine Mutation des Btk-Gens (XLA) verursacht wird (Conley et al, 1998). Etwa 5% der agammaglobulinämischen Patienten weisen eine Mutation des Gens für die schwere Kette von IgM auf (Lopez et al, 2002), und der Rest der Patienten haben andere bekannte oder bislang noch nicht bekannte Defekte der B-Zelldifferenzierung.

1.) X-chomosomal vererbte Agammaglobulinämie (XLA)

Definition

Bei der X-chromosomal vererbten Agammaglobulinämie (XLA, Agammaglobulinämie vom Bruton-Typ) besteht ein ausgeprägter Mangel an reifen B-Zellen in der Peripherie (sekundären lymphatischen Organen) , d.h. <1% der Blutlymphozyten sind CD19+ oder CD20+ Zellen. Dies hat eine Agammaglobulinämie mit deutlicher Erniedrigung der Serum-Immunglobuline aller Isotypen bis an oder unter die Nachweisgrenze zu Folge. Das Fehlen der Gammaglobuline im Serum kombiniert mit pathologischer Infektanfälligkeit und Ansprechen auf Immunglobulintherapie wurde als eine der ersten primären Immundefizienzen Anfang der 50er Jahre des vorigen Jahrhunderts erstmals beschrieben (Bruton, 1952; Janeway et al, 1953) und gilt als Prototyp einer humanen primären Immundefizienz. XLA wird X-chromosomal rezessiv vererbt, so dass unter den Anlageträgern nur die Knaben erkranken, während die Mädchen klinisch gesunde Überträgerinnen sind.

Molekulare Ursache und Häufigkeit

Mutationen des Gens des Btk- (Bruton Tyrosin Kinase) Moleküls, einer an der B-Zellrezeptor-Signalübertragung beteiligten intrazellulären Tyrosinkinase der Src-Familie, führen zum Krankheitsbild der XLA (Vetrie et al, 1993). Das Gen für XLA ist auf dem langen Arm des X-Chromosoms im Bereich Xq21.3-22 lokalisiert. Mehr als 500 Mutationen bei über 800 Patienten sind bisher bekannt und über das ganze Gen verteilt (Lindvall et al, 2005). Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation konnte bisher nicht gefunden werden. Die Häufigkeit von XLA wurde auf 1/200 000 geschätzt (Smith & Witte, 1999).,Verlässliche Daten zur tatsächlichen Prävalenz liegen allerdings, wie bei anderen primären Immundefizienzen nicht vor.

Pathogenese

Die Reifung der B-Vorläuferzellen (pro-B-Zellen) zu prä-B-Zellen und weiter erfordert eine intakte Signalübertragung über den prä-B-Zell-Rezeptor (pre-BCR). Als Folge eines Fehlens der Btk in der B-Zelle und damit defekter Signalübertragung über den pre-BCR kommt es zu einer mehr oder weniger vollständigen Unterbrechung der Ausreifung der Pro-B- zu Prä-B-Lymphozyten und entsprechenden weiteren Reifungsstufen der B-Zellen (Abbildung 1). XLA-Patienten fehlen damit die ausdifferenzierten, Antikörper-bildenden Plasmazellen. Während der Normalbereich der Zahl an B-Zellen im peripheren Blut gesunder Jugendlicher und Erwachsener zwischen 6 und 16% der Lymphozyten beträgt, werden bei XLA-Patienten weniger als 1% der Lymphozyten als B-Zellen identifiziert, typischerweise sogar nur um 0.1% (durchschnittliche Nachweisgrenze) oder weniger. Im Knochenmark finden sich pro-B-Zellen in normaler Anzahl, aber sehr wenige prä-B-Zellen oder spätere Reifungsformen (Nomura K et al, 2000).

Klinisches Bild

Die ersten klinischen Symptome können bei Patienten mit XLA ab einem Alter von 6-12 Monaten,auftreten. Im ersten Lebenshalbjahr ist dagegen die Erkrankung durch die passiv übertragenen mütterlichen Antikörper maskiert. Die meisten Patienten werden im Alter von 1-4 Jahren diagnostiziert, ein späteres Auftreten von klinischen Symptomen schließt jedoch eine XLA keineswegs aus. Bei etwa 10% der Patienten treten die ersten Symptome erst im Volksschulalter oder später auf (Hermaszewski und Webster, 1993).

Die hervorstechende klinische Manifestation bei XLA, wie bei allen anderen Formen einer schweren Antikörperbildungsstörung, ist das Auftreten von wiederkehrenden und/oder therapieresistenten bakteriellen Infektionen der Atemwege (Otitis media, Sinusitis, Bronchitis, Pneumonie) und/oder schwer verlaufenden systemischen bakteriellen Infektionen (Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis), vor allem mit kapselbildenden grampositiven Bakterien. Die häufigsten Erreger sind dabei Pneumokokken, Haemophilus spp, Meningokokken (Lederman und Winkelstein, 1985; Hermaszewski und Webster, 1993; Conley und Howard, 2002), in geringerer Häufigkeit kommen auch andere Erreger wie Staphylokokken oder Pseudomonas aeruginosa vor. Hautinfektionen wie Pyoderma gangraenosum, Abszesse oder Zellulitis können erste Symptome besonders im ersten Lebensjahr sein. Systemische Infektionen durch Mykoplasmen wurden beschrieben. Daneben besteht eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber Infektionen mit Enteroviren (Echo-, Coxsackie- und Polioviren), wobei neben einer Infektion des Gastrointestinaltraktes sekundär über hämatogene Streuung persistierende Infektionen des ZNS, der Haut, der Muskulatur und anderer Organe vorkommen können (McKinney et al, 1987). Unbehandelte (d.h. nicht mit Immunglobulin substitutierte) Patienten mit XLA können auch unter Arthritis der großen Gelenke leiden, die sich unter Immunglobulin-Substitution zurückbildet. Die Ätiologie der XLA-assoziierten Arthritiden ist unklar, denn in der Regel gelingt im Gelenkspunktat kein Erregernachweis. Die Häufung von Malignomen (Colon-Karzinome) bei XLA ist umstritten (van der Meer et al, 1993).

Diagnose

Einen ersten Hinweis zur Diagnose XLA bei einem Knaben liefert die klinisch-immunologische Laboruntersuchung mit dem Nachweis der Agammaglobulinämie (d.h. IgG, IgA und IgM liegen um oder unter der Nachweisgrenze herkömmlicher Messmethoden [IgG< 100 mg/dl oder darunter, IgA < 7 mg/dl, IgM < 6 mg/dl])bei weitgehendem Fehlen von B-Zellen im peripheren Blut (d.h. mit herkömmlichen Nachweismethoden wie der Durchflusszytometrie liegt die Zahl der residualen B-Zellen bei 0.1% oder darunter). Bei ca. 25% der Kinder mit XLA findet sich eine Neutropenie, meist im Zusammenhang mit einer bakteriellen Infektion (Farrar et al, 1996). Adenoide und Tonsillen sind nur rudimentär angelegt, Lymphknoten sind sehr klein. Eine positive Familienanamnese (ein erkrankter Onkel mütterlicherseits, ein Cousin oder Bruder mit derselben Erkrankung) unterstützt die Verdachtsdiagnose einer XLA. Bei mindestens einem Drittel aller XLA-Erkrankungen liegt allerdings eine Neumutation mit entsprechend unauffälliger Familienanamnese vor(Lederman und Winkelstein, 1985). Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch Untersuchung der Btk-Expression auf Proteinebene mittels Western-Blot (Gaspar et al, 1998) sowie durch den Nachweis der Btk-Mutation auf DNA-Ebene. Auch bei vollständiger Sequenzierung der Exon-Abschnitte des Btk-Gens gelingt nicht in allen Fällen der Nachweis einer Mutation. Deshalb wird angenommen dass auch Störungen in weiteren, genregulierenden Abschnitten mit dem Btk-Phänotyp assoziiert sind. Die Mehrzahl der beschriebenen Btk-Mutationen führt zu fehlender oder deutlich reduzierter Btk-Proteinexpression.

2.) Autosomal-rezessive Agammaglobulinämie (ARA)

Definition

Die autosomal-rezessive Agammaglobulinämie (ARA, Synonym: Agammaglobulinemia vom Nicht-Bruton-Typ) (McKusick #601495) ist eine auch im Vergleich zur XLA seltene Form des angeborenen isolierten Antikörpermangels. Es wird geschätzt, dass bei ca. 15% aller Patienten mit fehlenden peripheren B-Zellen und (nicht-X-chromosomaler) Agammaglobulinämie eine ARA oder eine andere multifaktorielle Ursache vorliegt (Lopez Granados et al, 2002). Sie manifestiert sich meist früher als die X-chromosomale Form und verläuft schwerer. Im Gegensatz zu XLA sind bei der ARA sowohl Mädchen als auch Jungen betroffen.

Molekulare Ursache und Häufigkeit der autosomal-rezessiven Agammaglobulinämie

Bei 20 - 30% der ARA Patienten werden Mutationen im Gen für die schwere µ-Kette (IGHM) beschrieben (Yel et al, 1996; Meffre et al, 2001; Lopez Granados et al, 2002). In Einzelfällen finden sich auch Mutationen in den Genen für BLNK , einem in der Signalübertragung des B-Zell-Rezeptors (BCR) wirksamen Adaptorprotein (Minegishi et al, 1999), für Iga (CD79a), einem signalübertragenden Transmembranprotein, das wie m Bestandteil des Prä-BCR ist (Minegishi et al, 1999a), für λ5/14.1 (IGLL1), der Vorläufer-leichten Kette des Prä-BCR (Minegishi et al, 1998) oder für LRRC8, einem neu entdeckten Transmembranprotein auf B-Zellen (Sadawa et al, 2003). Bei 50 - 60 % aller Patienten mit fehlenden peripheren B-Zellen und (nicht-X-chromosomaler) Agammaglobulinämie lässt sich allerdings weiterhin keine genetische Ursache finden (Conley et al, 2000).

Pathogenese

Im Gegensatz zur XLA mit einer bis zu einem gewisse Grad nicht vollständig wirksamen Unterbrechung der Reifungsentwicklung der B-Zellenfindet sich bei Patienten mit ARA und den o.g. Mutationen ein kompletter Stopp der B-Zell-Entwicklung beim Übergang von pro-B- zu prä-B-Zellen (Conley et al, 2000). So können bei XLA-Patienten im peripheren Blut eine geringe Anzahl von CD19+ B Zellen (z.B. 0,05 bis 0,30%) nachgewiesen werden, während bei Patienten mit Mutationen im Gen für die schwere µ-Kette die CD19+ B Zellen praktisch fehlen (weniger als 0,01%) . Bei Patienten mit Mutationen in den Genen für BLNK und Iga wurden vergleichbar niedrige B-Zell Zahlen im peripheren Blut berichtet ( Conley ME et al, 2000; Wang Y et al, 2002)

Klinisches Bild

Die klinischen Manifestationen (v.a. schwere bakterielle Infektionen der oberen und unteren Atemwege, Sepsis, Meningitis, Osteomyelitis; schwere und chronische Meningoenzephalitiden durch Enteroviren) sind vergleichbar zur XLA. Allerdings liegt das Manifestationsalter bei der ARA deutlich niedriger (mittleres Erkrankungsalter: 11 Monate bei ARA, dagegen 35 Monate bei XLA) und die Erkrankungen verlaufen meist schwerer (Lopez Granados et al, 2002). Wie bei XLA-Patienten findet sich auch bei ARA nicht selten eine (wahrscheinlich Infektions-bedingte) transitorische Neutropenie, die sich unter adäquater Therapie (Immunglobulin-Substitution, Antibiotika-Therapie) zurückbildet (Conley et al, 2000).

Diagnose

Sie beruht auf der Trias

· früher Beginn von schweren Infektionen
· ausgeprägte Hypogammaglobulinämie
· B-Zellen im peripheren Blut nicht nachweisbar

und ggfs. zusätzlich auf einer positiven Familienanamnese (u.a. auch Mädchen betroffen).

In ca. 30% kann die Diagnose einer ARA molekulargenetisch gesichert werden.

B) Hyper-IgM-Syndrome (HIGM)

Unter Hyper-IgM-Syndrom versteht man eine massive Störung der Bildung von hoch-affinen, isotyp-gewechselten Antikörpern (IgG, IgA, IgE) bei gleichzeitig normalen oder sogar erhöhten Spiegeln von IgM. Bei der Mehrzahl der Patienten ist der genetische Defekt geklärt. Die meisten Patienten sind Knaben und haben eine Mutation im Gen für den CD40-Ligand (x-chromosomal vererbt), einem für die T-B-Zell-Interaktion und die Aktivierung von antigen-präsentierenden Zellen (APC) wie dendritischen Zellen unentbehrlichen Oberflächenrezeptor (HIGM-1). Verschiedene Gendefekte führen zur autosomal-rezessiven Form von HIGM, wobei die CD40-Mutation einen von HIGM-1 nicht zu unterscheidenden Phänotyp zu Folge hat (HIGM3). Bei beiden Erkrankungen führt die defekte APC-Aktivierung und damit gestörte T-Zellimmunität zu einem klinisch und immunologisch über eine bloße Einschränkung der Antikörperproduktion hinausreichenden kombinierten Immundefekt (Gulino und Notarangelo, 2003).

Neben diesen HIGM-Syndromen mit kombiniertem Immundefekt und gestörter T-B-Interaktion kommen verschiedene Formen des AR-HIGM mit B-Zell-intrinsischen Defekten vor. Mutationen in der Activitäts-induzierten Cytidin-Deaminase AID (HIGM2) oder der Uracil (DNA) Glycosylase (UNG, HIGM5) führen zu einer Störung des Immunglobulin-Isotypwechsels und der Hypermutation der Gene für die variable Region der Immunglobuline (Durandy et al, 2003). Diese Defekte führen zum typischen Bild einer schweren Antikörperbildungsstörung. Ein X-chromosmal vererbter Immundefekt mit einer Störung der Antikörperproduktion (Defekt der Bildung von Isotyp-gewechselten Antikörpern, d.h. HIGM-Phänotyp, oder eine gestörte IgG-Antikörperbildung gegen Polysaccharidantigene) wurde auch bei Mutation von NEMO, einer Komponente des NF-κB-Aktivierungsweges, beobachtet (XL-EDA-ID), wobei Patienten mit und ohne Assoziation mit anhydrotischer ektodermaler Dysplasie beschrieben wurden (Smahi et al, 2002). Die HIGM-Syndrome werden in einer eigenen Übersichtsarbeit in dieser Zeitschrift im Detail besprochen werden.

C) Andere seltene Antikörpermangelsyndrome mit bekanntem genetischem Defekt

1.) Gendeletion der konstanten Region der schweren Immunglobulinkette

Während eine Mutation des Gens für die konstante Region der schweren Immunglobulinkette &mju; eine Form der autosomal-rezessiven Agammaglobulinämie verursacht, kommt es bei homozygoten Deletionen im Bereich eines oder mehrerer Gene für konstante Regionen der schweren Immunglobulinketten anderer Isotypen (gammaγ1 bis 4, α1 und 2, ε) zu einem vollständigen Fehlen der betroffenen Immunglobulinklasse(n) oder -subklasse(n). Die überwiegende Mehrheit der betroffenen Personen ist klinisch gesund, was durch die nachweisbare Produktion von Antikörpern anderer Immunglobulinsubklassen erklärt werden kann. Bei keinem der untersuchten Patienten mit einer klinisch symptomatischen Antikörperdefizienz, z.B. CVID, fand sich eine homozygote Deletion eines oder mehrerer schwerer Immunglobulinketten. Ebenso liegt der überwiegenden Mehrheit der IgG-Subklassendefizienz mit und ohne IgA-Defizienz sowie der IgA-Defizienz ein bislang ungeklärter regulatorischer Defekt und keine Gendeletion der entsprechenden schweren Immunglobulinketten zugrunde (Pan und Hammarström, 2000).

2.) Immunglobulin-κ-Defizienz

Eine homozygote Mutation des Gens auf Chromosom 2 für die konstante Region der leichten Immunglobulin κ Kette führt zu einem völligen Fehlen von Immunglobulin-k-enthaltenden Antikörpern aller Klassen und Subklassen, während Immunglobulin-λ-enthaltende Antikörper normal gebildet werden. Das erklärt das Fehlen einer Infektanfälligkeit bei dem beschriebenen Patienten (Stavnezer-Nordgren et al, 1985).

3.) ICOS-Defizienz (OMIM #607594)

Im Jahre 2003 wurde von Grimbacher et al. der erste monogenetische Defekt beschrieben, dessen Phänotyp vollständig dem variablen Immundefektsyndrom (common variable immunodeficiency, CVID) entspricht (Grimbacher et al., 2003).: In einem FACS-Screening konnten in einer Kohorte von 34 CVID-Patienten vier Patienten identifiziert werden, deren aktivierte T Zellen keine ICOS-Moleküle trugen. In einem anschließenden genomischen Mutationsscreening von fast 200 Patienten mit CVID wurden weitere fünf Patienten mit ICOS-Defizienz entdeckt (Salzer et al., Clin Immunol., 2004). Bei allen neun Patienten liegt dem Defekt eine homozygote genomische Deletion zugrunde, die zu einem vollständigen Fehlen des Proteins auf der Oberfläche der aktivierten T Zellen führt.

ICOS gehört zur Familie der kostimulatorischen Moleküle und findet sich – im Gegensatz zum konstitutiv exprimierten CD28 - nur auf aktivierten T Zellen. ICOS wird insbesondere im Thymus, in den Tonsillen und im Keimzentrum der Lymphknoten exprimiert. Seine Funktion ist die Aktivierung der T Zelle zu erhalten und somit den negativen Signalen die über CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen-4) an die T Zelle gesandt werden, entgegenzuwirken. Darüber hinaus führt das ICOS-Signal zu einer übermäßig starken Freisetzung von IL-10 aus den aktivierten T Zellen. IL-10 ist ein immunregulatorischen Zytokin, welches neben der Generation von regulatorischen T Zellen auch den Immunglobulinklassenwechsel von IgM nach IgG unterstützt. Interessanterweise sind bei der ICOS-Defizienz die T-Zell-unabhängigen Isotypen IgM und IgG3 weniger stark betroffen.

Der defekte Immunglobulinklassenwechsel führt bei ICOS-defizienten Patienten zum Fehlen der CD27+IgM-IgG+ Gedächtnis-B-Zell Population und somit zu einer gestörten Sekundärantwort. Dem humoralen Immunsystem fehlt das immunologische Gedächtnis. Das Fehlen der Gedächtnis-B-Zellen erklärt den erniedrigten Gesamt-IgG Serum-Spiegel und die erhöhte Infektanfälligkeit. Warum sich der Immunglobulinmangel bei 6 der 9 ICOS-defekten Patienten erst im Erwachsenenalter manifestierte ist noch weitgehend unverstanden. Dies könnte jedoch mit der progrediente Abnahme der naiven B-Zell-Zahlen in der Peripherie zusammenhängen, die bei adulten Patienten beobachtet werden kann.

Der Phänotyp der ICOS-defekten Patienten entspricht dem des CVID. Die neun bisher bekannten Patienten leiden an den typischen Symptomen des CVID: rekurrierende bakterielle Infektionen des Respirationstraktes, infektiöse Diarrhoen, nodulär lymphatische Hyperplasie, Splenomeglie, Malignome und Autoimmunerkrankungen.

Therapie und Prognose der Antikörperdefizienzen mit bekanntem genetischem Defekt

Die wichtigste therapeutische Maßnahme bei einem primären Antikörpermangelsyndrom mit nachweisbarer deutlicher und klinisch relevanter Einschränkung der Antikörperbildung, mit/ohne klinischer Symptomatik, besteht in der regelmäßigen Substitutionstherapie mit Standard-Immunglobulin, d.h. Antikörper-Präparationen die aus Plasma mehrerer 10000 gesunder Spender gewonnen werden und überwiegend oder fast ausschließlich IgG enthalten. Für diese Anwendung stehen Präparate zur intravenösen (IVIG) oder zur subkutanen (SCIG) Applikation zur Verfügung. Für die intravenöse Immunglobulin-Substitutionstherapie dürfen aus Gründen der Verträglichkeit, Halbwertszeit und Wirksamkeit nur sogenannte intakte, d.h. nicht chemisch modifizierte oder gespaltene IgG-Präparate verwendet werden (IVIG der letzten Generation). Die Heimtherapie mit subkutan applizierbaren Immunglobulinpräparaten hat in den letzten Jahren an Bedeutung stark zugenommen und stellt vor allem für Patienten mit einem komplikationslosen Verlauf in Zukunft eine Option dar. EIne optimale Compliance und eine regelmäßige Betreuung und Überwachung der Therapie durch Anbindung an ein spezialisiertes Immundefekt-Zentrum sind bei der subkutanen Heimtherapie von großer Bedeutung.

Unter frühzeitig begonnener und regelmäßiger Gabe von Immunglobulinen (intravenös 400 – 800 mg/kg KG/Monat; oder subkutan 100-200 mg/kg KG/Woche, Ziel: Talspiegel > 6 g/l) und grosszügiger Therapieindikation für Antibiotika kann die Rate von Infektionserkrankungen wirksam vermindert werden. Von einigen Autoren konnte gezeigt werden, dass eine höhere Immunglobulindosis, die zu höheren Serum IgG-Talspiegeln führt (800-900 mg/dl), auch ein besseres Ergebnis für die Patienten mit sich bringt (Liese et al., 1992; Eijkhout et al.,2001).

Die Prognose einer schweren primären Antikörperdefizienz ist bisher bei XLA am besten untersucht worden, jedoch dürfte sie bei den übrigen isolierten schweren Antikörpermangelerkrankungen ähnlich sein. Das Risiko einer irreversiblen Schädigung der Atemwege durch eine chronisch eitrige Bronchitis, häufig die schwerwiegenste Langzeit-Komplikation, steigt mit dem Alter bei der Diagnosestellung und damit dem Zeitpunkt des Beginns der Substittionstherapie (Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer frühzeitigen und sachgerechten immunologischen Diagnostik sowohl im Kindes- wie im Erwachsenenalter (Plebani et al, 2002). Für die weitere Diskussion der Therapie und Prognose bei primärer Antikörperdefizienz wird auf den ersten Teil dieser Übersichtsarbeit verwiesen (Hubert et al, 2004).

Weitere Störungen

Aktuelle Mitteilungen bei Kongressen haben auf weitere mögliche molekulare Ursachen für B-Zell-Defekte hingewiesen, so bei CD19, dem BAFF-Rezeptor (B cell activating factor of the TNF family) und TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cytophilin ligand interactor) (XIth meeting of the European Society for Immunodeficiencies, October 2004, Salzer et al., Abstract #B73; Warnatz et al., Abstract #B72; Franco et al., Abstract #B71). Die Originalarbeiten liegen dazu noch nicht vor, so dass hier auf eine Diskussion verzichtet wird.

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Abbildungen

Abbildung 1. Im Knochenmark entwickeln sich unreife B-Zellen aus lymphoiden Vorläuferzellen. In der Pro-B-Zelle findet das DJ-Rearrangement statt, zudem beginnt die Synthese von Igalpha und beta-Kette. In der Prä-B-Zelle ist bereits die Struktur des B-Zell-Rezeptors sichtbar, die leichte Kette ist aber noch durch die Stellvertreter-Leichtkette λ5 ersetzt. Auf der unreifen B-Zelle finden wir vollständig ausgebildetes Oberflächen-IgM. Für diese Entwicklung brauchen wir früh die terminale Transferase TdT sowie die Rekombinations-aktivierenden Gene RAG 1 und 2, die DJ und VDJ-Rearrangement erlauben. In der späteren Phase erfolgt Synthese von λ5 und das Leichtkettenrearrangement. Genetische Defekte sind in 2 verschiedenen Differenzierungsstadien möglich. (Film)

Abbildung 2. In der Peripherie wird die B-Zelle nach Antigenkontakt aktiviert. Zusätzlich kommen Signale von antigenspezifischen T-Zellen. Nach einigen Zwischenschritten werden hochaffine Antikörper verschiedener Immunglobulinklassen gebildet. Hierzu sind verschiedene B-Zell-intrinsiche Enzyme (NEMO, AID und UNG) erforderlich. Defekte, die zum sog. Hyper-IgM-Syndrom führen, betreffen zum einen diese intrinsischen Enzyme, zum anderen die Interaktion zwischen B- und T-Zelle. (Film)

Abbildung 3. Gendeletionen der konstanten Region der schweren Immunglobulinketten

Tabellen

Tabelle 1. Antikörpermangelsyndrome (primäre Immundefekte mit klinisch und immunologisch überwiegender Störung der Antikörperproduktion) mit bekanntem genetischem Defekt

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Korrespondenzadresse

Univ.-Doz. Dr. Hermann M. Wolf
Immunologische Tagesklinik
Schwarzspanierstrasse 15

A-1090 Wien

hermann.wolf@itk.at