ImmunDefektCentrum der Charité
Zelle
zur Startseite Aktuelle Informationen ImmunDefektCentrum Berlin Suche nach weiteren Centren Kontaktformular
IDCC
Tipps zur Suche
12 PID-Warnzeichen

Störungen des Immunsystems Newsletter abonieren Impressum Verweise zu anderen Internetseiten Sponsoren PID - Informationen Altersabhängige Normalwerte Elemente des Immunsytems Weitere Selbsthilfegruppen IDCC Berlin

zurück zur Übersicht

Störungen im Signalweg von Toll-like Rezeptoren (IRAK-4 Defekt)


H. von Bernuth * und S. Ehl**

* Faculté de Médecine Necker-Enfants Malades, Paris und Universitäts- Kinderklinik Dresden
** Univ.-Kinderklinik Freiburg

Definition

Die Aktivierung von Makrophagen, dendritischen Zellen und neutrophilen Granulozyten ist ein wesentlicher Vorgang in der Frühphase antimikrobieller Immunantworten. Die Beschreibung von Toll-ähnlichen Rezeptoren („Toll-like-receptors = TLRs“) als Erkennungsrezeptoren nicht-varianter mikrobieller Strukturen (pathogen associated molecular patterns = PAMPs) mit aktivierenden Eigenschaften war ein wesentlicher Durchbruch im Verständnis der angeborenen Immunität. TLRs sowie die Rezeptoren für IL-1β und IL-18 werden auf den Schlüsselzellen des unspezifischen Immunsystems exprimiert und sind entscheidend an der Generation von Akutphaseantworten auf Infektionen beteiligt. Störungen in der Signalgebung dieser Rezeptoren führen zu schweren Immundefekten mit besonderer Empfänglichkeit gegen invasive bakterielle Infektionen.

Molekulare Ursache der Störung

Wesentlich für die Funktion von TLRs und IL-1β/IL-18 Rezeptoren ist die intrazelluläre Toll/ Interleukin-Rezeptor (TIR) Domäne. Sie vermittelt durch Interaktion mit den TIR-Domänen von Adaptormolekülen die Signaltransduktion zwischen den Rezeptoren und den Mitgliedern der Familie von Interleukin-1-Rezeptor assoziierten Kinasen (IRAKs). Der Komplex aus Rezeptoren, Adaptormolekülen und IRAKs initiiert die weitere Signaltransduktion, die letztlich zur Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1 führt. Diese steuern die Akut-Phase Antwort durch Induktion der Expression essentieller proinflammatorischer Zytokine (Abbildung 1) [9]. Bisher sind innerhalb des TLR-Signalwegs krankheitsverursachende Mutationen in den Genen NEMO (NF-κB essential modulator), IKBA (Inhibitor of NF-κB alpha) und IRAK-4 bekannt (Abbildung 1). Rezessiv hypomorphe Mutationen (mit partiell erhaltener Proteinfunktion) in NEMO und dominant hypermorphe Mutationen (mit gesteigerter Proteinfunktion) in IKBA führen dabei meistens zu einem Immundefekt mit besonderer Anfälligkeit gegen bekapselte, bakterielle Erreger (insbsondere durch S. aureus, S. pneumoniae und H. influenzae), gegen atypische Mykobakterien sowie gegen Pneumocystis carinii und Viren der Herpesgruppe. Es handelt sich um einen syndromalen Immundefekt, der häufig mit einer Ektodermalen Dysplasie (Fehlende Schweiβdrüsen, spärliches Haar, konische Zähne) verbunden ist („EDA-ID“) [3, 5]. Hypomorphe Mutationen in NEMO und hypermorphe Mutationen in IKBA können jedoch auch zu einer isolierten Abwehrschwäche ohne Ektodermale Dysplasie führen [7, 11, 12]. Darüber hinaus wurde ein Patient mit NEMO-Mutation identifiziert, der keine Ektodermale Dysplasie zeigt und bis auf zwei invasive pyogene Infektionen bis zum Alter von 13 Jahren eine unauffällige Infektanamnese hat (von Bernuth und Casanova, persönliche Mitteilung). Da Erkrankungen durch Mutationen von NEMO und IKBA an anderer Stelle ausführlich behandelt werden (siehe „Störungen der Abwehr gegen Mykobakterien“) wird in der folgenden Darstellung vor allem der autosomal rezessiv vererbte IRAK-4 Defekt behandelt.

Abbildung 1: Das Schema zeigt stark vereinfacht eine Übersicht über die Signalwege, die zur Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1 führen. Mitglieder der TNF Rezeptorfamilie, IL-15 und IL-17 Rezeptoren und Mitglieder der IL- 1/TL Rezeptorfamilie aktivieren unter Beteiligung von NEMO und IκBα NF-κB. IRAK-4 ist an der Signaltransduktion von Mitgliedern der IL-1/TL Rezeptorfamilie zu den Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1 beteiligt. Bei Funktionsverlust von IRAK-4 sind nicht alle TLR betroffen: TLR-3 und 4 können auch unabhängig von IRAK-4 NFκB induzieren.

Abb. 1

Pathogenese

Mutationen in IRAK-4 behindern die Signaltransduktion zwischen TLRs bzw. IL-1βIL-18Rs und den Transkriptionsfaktoren NF-κB und AP-1. Daher können nach Bindung von mikrobiellen Bestandteilen an TLRs bzw. nach Bindung von IL-1/IL-18 an ihre Rezeptoren vor allem proinflammatorische Zytokine wie TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12 und IFNγ nicht gebildet werden [10, 13]. Nicht alle der 11 bisher bekannten TLRs verwenden jedoch den IRAK-4 abhängigen Signalweg. So kann die Induktion von IFNα/β über TLR3 sowie die Induktion von IFNβ und kostimulatorischen Molekülen über TLR4 unabhängig von IRAK-4 erfolgen (Yang und Casanova, persönliche Mitteilung). Beide Interferone haben antivirale Wirkungen. Dies kann möglicherweise erklären, warum IRAK-4 defiziente Patienten vor allem gegen pyogene Bakterien suszeptibel sind, nicht aber gegen Viren, die eine Aktivierung unspezifischer Immunzellen unter anderem über TLR3 vermitteln.

Klinisches Bild

Der IRAK-4 Defekt manifestiert sich meist (aber nicht ausschlieβlich) innerhalb der ersten drei Lebensjahre. Alle 13 bisher identifizierten Patienten mit IRAK-4 Defekt erkrankten an invasiven Infektionen durch bekapselte Bakterien, insbesondere durch Gram-positive (S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes. S. equii), gelegentlich aber auch durch Gram-negative Erreger (P. aeruginosa, N. meningitidis, S. sonnei) (siehe Abbildung 2). Die häufigsten Lokalisationen sind rezidivierende Infektionen der Haut und Lymphknoten durch S. aureus und P. aeruginosa sowie Arthritiden und Meningitiden durch S. pneumoniae und S. aureus. Rezidivierende invasive Infektionen mit S. pneumoniae sind für den IRAK-4 Defekt pathognomonisch. Keiner der bisher identifizierten Patienten erkrankte an schweren Infektionen durch Mykobakterien, Pilze oder Viren [1, 2, 6, 8, 10, 13].

Ein charakteristischer Befund bei Kindern mit IRAK-4 Defizienz ist eine im Vergleich zur Schwere der Infektion inadäquat ausgebildete Akut-Phase Reaktion. Viele Jahre vor Identifikation des molekularen Defekts wurde ein IRAK-4 defizienter Patient als LPS -resistent beschrieben [10]. LPS vermittelt seine Effekte über TLR-4. So kommt es zu einer eingeschränkten Fieberreaktion sowie zu einem vergleichsweise geringen Anstieg von Akut-Phase Proteinen wie IL-6, TNFα oder CRP [6, 14]. Ein CRP-Wert > 100 mg/l schließt einen IRAK-4-Defekt jedoch nicht aus. Im Liquor von IRAK-4 defizienten Kindern mit Pneumokokken-Meningitis wurde eine nur gering ausgeprägte zelluläre Reaktion (<200 Zellen/µl) beschrieben [6]. Bei zwei Kindern wurde auch ein Mangel an Antikörpern gegen Polysaccharidantigene dokumentiert [4] (Casanova persönliche Mitteilung), andere Patienten zeigten aber nach Infektion normale Antikörpertiter gegen Pneumokokken. Ob eine Störung der Bildung von Antikörpern gegen Polysaccharidantigene zum Krankheitsbild des IRAK-4 Defektes gehört, ist daher zum jetzigen Zeitpunkt noch unklar.

Diagnosestellung

Die Verdachtsdiagnose ergibt sich aus der Anamnese mit rezidivierenden invasiven Infektionen durch S. pneumoniae, S. aureus und P. aeruginosa (Nennung in absteigender Häufigkeit, siehe Abbildung 2), die trotz der Schwere der Infektionen meist von geringem Temperatur und CRP-Anstieg begleitet werden. Eine positive Familienanamnese und Konsanguinität können den Verdacht verstärken. Den entscheidenden Hinweis liefert das auf pyogene Erreger begrenzte Infektionsspektrum. Die Diagnostik sollte zunächst andere Immundefekte ausschließen, die zu invasiven Pneumokokkeninfektionen prädisponieren. Hierzu gehört die sonographische Darstellung der Milz, die Untersuchung eines Blutbilds (Neutropenie?) mit Blutausstrich (Howell-Jolly-Körperchen?), die Bestimmung der Immunglobuline mit Impfantikörpern und IgG Subklassen, die Bestimmung polysaccharid-spezifischer Antikörper (Isohämagglutinine, Pneumokokkenantikörper) sowie des gesamthämolytischen Komplements CH50. Gegebenenfalls muß eine HIV-Serologie durchgeführt werden. Eine Lymphozytentypisierung sollte neben der Quantifizierung von B- und T-Zellen CD27+ IgM memory B-Zellen erfassen, die entscheidend sind für die Produktion Polysaccharid-spezifischer Antikörper. Die wesentliche Laboruntersuchung zum Nachweis eines Defekts im TLR-Signalweg ist die Stimulation von Vollblut mit TLR-Liganden (u.a. LPS) und IL-1β. Gemessen wird der Anstieg von IL-6 oder TNFα im Überstand der stimulierten Zellen, der bei betroffenen Patienten deutlich erniedrigt ist. Zur Abgrenzung gegen umfassendere Defekte der Signaltransduktion (NEMO oder IKBA) dient die Bestimmung von IL-10 nach Stimulation mit TNFα (siehe Abbildung 1). Beweisend ist die molekulargenetische Untersuchung von IRAK-4.

Abbildung 2: Die Abbildung zeigt die Häufigkeit aller bisher bei Patienten mit IRAK-4 Defekt (n=13) wenigstens einmalig pro Patient aufgetretenen Erreger [8]. Infektionen durch Gram-positive Erreger (blau hinterlegt) treten bei Patienten mit IRAK-4 Defekt etwa dreimal so häufig auf wie solche durch Gram-negative Erreger (rot hinterlegt).

Abb. 2

Therapie und Prophylaxe

Das klinische Spektrum der IRAK-4 Defizienz ist mit 13 bisher bekannten Patienten noch nicht hinreichend erfasst, so daß es schwierig ist, definitive Therapieempfehlungen zu geben. Dennoch scheint besonders eine gegen Pneumokokken, aber auch eine gegen weitere Gram-positive und gegen Gram-negative Erreger wirksame antibiotische Prophylaxe notwendig (siehe Abbildung 2). Auf Grund der bisherigen Erfahrungen scheint Amoxicillin empfehlenswert. Eine Pneumokokkenimpfung sollte mit anschließender Titerkontrolle durchgeführt werden. Neben der Prophylaxe ist eine erhöhte klinische Wachsamkeit bei der Betreuung dieser Kinder notwendig. Angesichts der unzureichenden Akutphasereaktion muß die Schwelle zu umfassender Erregerdiagnostik (Blutkultur, Liquorkultur) und intravenöser antibiotischer Therapie auch bei geringem Fieber und schwachen CRP-Anstieg niedrig sein. Es gibt Hinweise darauf, daß die antibiotische Therapiedauer bei invasiven bakteriellen Infektionen deutlich länger sein muß als sonst üblich.

Prognose

Sechs der 13 bisher dokumentierten Patienten mit IRAK-4 Defekt sind verstorben. Alle Patienten verstarben innerhalb der ersten sieben Lebensjahre, vier bereits innerhalb der ersten zwei Lebensjahre [8]. Fünf der sechs Patienten waren jedoch vor Diagnosestellung des IRAK-4 Defektes verstorben, so daβ über die Prognose bei früherer Diagnose und entsprechender Prophylaxe noch keine Aussage gemacht werden kann. Auch wenn bei einigen bisher beschriebenen Patienten die Neigung zu schweren Infektionen mit steigendem Lebensalter nachlieβ, sind auch nach dem siebten Lebensjahr schwere invasive Infektionen aufgetreten.

Literatur

1. Cardenes M., A. Garcia-Saaverda, H. von Bernuth et al.: Predisposition to invasive bacterial disease and autosomal recessive IRAK-4 deficiency in third degree relatives. eingereicht

2. Chapel H., A. Puel, H. von Bernuth et al.: Shigella sonnei meningitis due to IRAK-4 deficiency: First association with a primary immune deficiency. Clin Infect Dis im Druck

3. Courtois G., A. Smahi, J. Reichenbach et al.: A hypermorphic IkappaBalpha mutation is associated with autosomal dominant anhidrotic ectodermal dysplasia and T cell immunodeficiency. J Clin Invest 112, 1108-15 (2003)

4. Day N., N. Tangsinmankong, H. Ochs et al.: Interleukin receptor-associated kinase (IRAK-4) deficiency associated with bacterial infections and failure to sustain antibody responses. J Pediatr 144, 524-6 (2004)

5. Doffinger R., A. Smahi, C. Bessia et al.: X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-kappaB signaling. Nat Genet 27, 277-85 (2001)

6. Enders A., U. Pannicke, R. Berner et al.: Two siblings with lethal pneumococcal meningitis in a family with a mutation in Interleukin-1 receptor-associated kinase 4. J Pediatr 145, 698-700 (2004)

7. Janssen R., A. van Wengen, MA Hoeve et al.: The same IkappaBalpha mutation in two related individuals leads to completely different clinical syndromes. J Exp Med 200, 559-68 (2004)

8. Ku C.L., K. Yang, J. Bustamante et al.: Inherited disorders of human Toll-like receptor signaling: immunological implications. Immunol Rev 203, 10-20 (2005)

9. Li X, J. Qin. Modulation of Toll-interleukin 1 receptor mediated signaling. J Mol Med elektronisch publiziert (2005)

10. Medvedev A.E., A. Lentschat, D.B. Kuhns et al.: Distinct mutations in IRAK-4 confer hyporesponsiveness to lipopolysaccharide and interleukin-1 in a patient with recurrent bacterial infections. J Exp Med 198, 521-31 (2003)

11. Niehues T, J. Reichenbach, J. Neubert et al.: Nuclear factor kappaB essential modulator-deficient child with immunodeficiency yet without anhidrotic ectodermal dysplasia. J Allergy Clin Immunol 114, 1456-62 (2004)

12. Orange JS, A. Jain, Z.K. Ballas et al.: The presentation and natural history of immunodeficiency caused by nuclear factor kappaB essential modulator mutation. J Allergy Clin Immunol 113, 725-33 (2004)

13. Picard C., A. Puel, M. Bonnet et al.: Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science 299, 2076-9 (2003)

14. von Bernuth H., A. Puel, C.L. Ku et al.: Septicaemia without sepsis: inherited disorders of NF-kB mediated inflammation. Clin Infect Dis im Druck

Korrespondenzadresse

Dr. Horst von Bernuth
Universitätskinderklinik Dresden
Fetscherstraße 74

01309 Dresden

Tel.: 0351 458 24 40
Fax: 0351 458 43 84

E-mail: horst.bernuth@gmx.de

Aktuelle Anschrift :
Laboratoire de Génétique Humaine des Maladies Infectieuses
Université Paris V - INSERM U 550
Faculté de Médecine Necker-Enfants Malades

156, rue de Vaugirard

75015 Paris

Frankreich

Tel.:0033 1 40 61 53 07
Fax: 0033 1 40 61 56 88

E-mail: vonbern@necker.fr