zurück zur Übersicht

Klassifikation angeborener Immundefekte

T. Niehues* und M. Weiß**

* Univ.-Kinderklinik Düsseldorf
** Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Köln

Das Immunsystem benutzt unspezifische und spezifische Abwehrmechanismen um z.B. Infektionen zu bekämpfen. Zu den unspezifischen Mechanismen gehören Haut- und Schleimhautbarriere, Komplementsystem und die Phagozytose. Stark vereinfacht läuft die spezifische Immunreaktion in folgenden Schritten ab: Antigenaufnahme durch sogenannte antigenpräsentierende Zellen, intrazelluläre Verarbeitung des Antigens, Präsentation des Antigens an T-Lymphozyten und Kooperation der T- und B-Lymphozyten bei der Produktion von spezifischen Antikörpern und Induktion einer zytotoxischen Antwort. Bei jedem dieser Schritte können Störungen auftreten. Angeborene Immundefekte sind die Folge. Sie manifestieren sich in erster Linie in Form einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Infektionen (s. Beitrag "Infektanfälligkeit").

Die Interaktionen zwischen Zellen des Immunsystems werden von löslichen Mediatoren des Immunsystems reguliert, den Zytokinen oder Interleukinen. Die Interaktionen zwischen Zellen und Zytokinen, Komplement, Antikörpern und Zellen bilden ein hochkomplexes Netzwerk. Defekte in einem System (z. B. defekte T-Zellen) wirken sich auf andere Systeme (defekte B-Zellfunktion) aus. Daher ist eine Klassifikation schwierig und immer etwas simplifizierend. Trotz der hohen Komplexität des Systems ist eine Abbildung der immunologischen Defekte innerhalb einer Klassifikation klinisch sehr wichtig, um gezielte Diagnostik durchzuführen, eine unnötig umfangreiche Diagnostik zu vermeiden und die richtige Therapie einzuleiten.

EINTEILUNG VON IMMUNDEFEKTEN NACH DER WHO KLASSIFIKATION

Die Klassifikationen primärer Immundefekte werden in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der WHO publiziert (Übersicht siehe folgende Tabellen). Durch die immunologischen und molekulargenetischen Fortschritte sind zahlreiche primäre Immundefekte klassifiziert worden, die das B- und T-Lymphozyten-System selektiv oder kombiniert betreffen können. Immundefekte kommen aber auch als Teilsymptome komplexer genetischer Erkrankungen vor (Beispiel Ataxia teleangiektasia). Genetisch bedingte Veränderungen des blutbildenden Systems wie angeborene Neutropenien können wegen der beträchtlich erhöhten Infektionsgefahr ebenfalls als Immundefekte betrachtet werden. Auf die einzelnen Erkrankungen wird in den folgenden Beiträgen der Serie im Detail eingegangen werden.

Tabelle 1. Übersicht Einteilung der Immundefekte nach WHO Klassifikation (2003)

1. Kombinierte Immundefekte

2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

3. Immundefekte, bei denen ein T-Zelldefekt im Vordergrund steht

4. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

5. Immundefekte mit lymphoproliferativer Erkrankung

6. Immundefekte, assoziiert mit oder Folge einer anderen Erkrankung

7. Komplementdefekte

8. Defekte der Granulozyten und Makrophagen

Im Folgenden werden diese Gruppen vorgestellt.

1. Kombinierte Immundefekte

Bei diesen Defekten sind sowohl T- als auch B-Zellen betroffen. Die Maximalform stellt der schwere kombinierte Immundefekt (severe combined immunodeficiency, SCID) mit zahlenmäßiger und/oder funktioneller Beeinträchtigung von T- und B-Zellen dar. Klinische Charakteristika dieser Gruppe sind die frühe Manifestation im Säuglingsalter und das Auftreten opportunistischer Infektionen (CMV, Pneumocystis carinii, neuere Bezeichnung: Pneumocystis jiroveci). Mit wenigen Ausnahmen versterben Kinder mit dieser Erkrankung ohne Therapie innerhalb des ersten Lebensjahres. Als potentiell kurative Therapieform steht die Stammzelltransplantation zur Verfügung, nur Einzelfälle können mittels somatischer Gentherapie behandelt werden.

Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte

Bezeichnung	Pathogenese/Gendefekt	Verer- bung	Besondere Merkmale
1. SCID (T-B+)
(a) X-chromosomal (γc Defekt)	Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren	XL	Stark verminderte Anzahl an NK Zellen
(b) Autosomal rezessiv(Jak3 Defekt)	Mutationen im Jak3-Gen	AR	Stark verminderte Anzahl an NK Zellen
(c) IL-7R Defekt	Mutationen im IL7Rα-Gen	AR	Normale Anzahl an NK Zellen
(d) CD45 Defekt	Mutationen im CD45-Gen	AR	Normale Anzahl an γδ-T- Zellen
2. SCID (T-B-)
(a) RAG-1/RAG-2 Defekt	Mutationen im RAG1/2-Gen	AR
(b) Artemis-Defekt	Defekte VDJ-Rekombination	AR	Erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen
(c) Adenosindesaminase(ADA) Mangel	T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels	AR
(d) Retikuläre Dysgenesie	Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)	AR	Granulozytopenie Thrombozytopenie
3. Omenn Syndrom	Missense- Mutationen im RAG1/2-Gen	AR	Erythrodermie Eosinophilie Hepatosplenomegalie
4. X-chromosomales Hyper IgM Syndrom	Mutationen im CD40-Ligand-Gen	XL	Neutropenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung
5. CD40 Mangel	Mutationen im CD40-Gen	AR	Neutropenie
6. Purin Nucleosid Phosphorylase (PNP) Mangel	T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge eines Enzymmangels	AR	Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Symptome
7. MHC Klasse II Defekt	Mutationen in Transkrip-tionsfaktorgenen(CIITA oder RFX5, RFXAP, RFXANK) für MHC Klasse-II Moleküle	AR
8. CD3γ oder CD3ε Defekt	Defekte Transkription der CD3γ oder CD3ε Kette	AR
9. CD8 Mangel	Mutationen im CD8α Gen	AR
10. ZAP-70 Defekt	Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen	AR
11. TAP-1 Defekt	Mutationen im TAP-1-Gen	AR	MHC Klasse I Defekt
12. TAP-2 Defekt	Mutationen im TAP-2-Gen	AR	MHC Klasse I Defekt
13. Winged Helix Nude (WHN) Defekt	Mutationen im WHN Gen, das für Transkriptionsfaktor WHN kodiert	AR	Alopezie, abnormales Thymusepithel

Abkürzungen: SCID = Schwerer kombinierter Immundefekt; T+= eigene T-Zellen vorhanden, T- = keine eigenen T-Zellen vorhanden (möglicherweise aber mütterliche T-Zellen) B+= B-Zellen vorhanden, B- = keine B-Zellen vorhanden; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; MHC = Haupt-Histokompatibilitätskomplex; IL-2R = Interleukin 2 Rezeptor; IL-7R = Interleukin 7 Rezeptor; NK Zellen = Natürliche Killerzellen

2. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Diesen Defekten liegt entweder eine gestörte B-Zelldifferenzierung zugrunde, oder es fehlt die T-zellabhängige Stimulation von B-Zellen, aufgrund eines Defektes auf T-zellulärer Ebene. Viele Defekte sind heute pathogenetisch noch nicht verstanden. Wegen des Nestschutzes durch diaplazentar übertragene mütterliche IgG-Antikörper präsentieren sich diese Defekte noch nicht im Säuglingsalter, sondern erst im frühen Kleinkindalter. Einige sind offenbar erworben und werden erst im Erwachsenenalter manifest. Klinisch stehen Infektionen mit eiterbildenden Erregern (Streptokokken, Staphylokokken) im Vordergrund.

Tabelle 3: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung	Pathogenese/ Gendefekt	Konstellation der Immun-globuline	Verer- bung	Besondere Merkmale
1. X-chromosomale Agamma-globulinämie	Mutationen im btk-Gen	Alle Isotypen erniedrigt	XL	Schwere bakterielle Infektionen
2. Autosomal rezessive Agamma-globulinämie	Mutationen in μ oder λ5- Genen; andere	Alle Isotypen erniedrigt	AR	Schwere bakterielle Infektionen
3. Defekt der schweren Immun-globulinkette	Chromosomaler Defekt bei 14q32	IgG1 oder IgG2, IgG4 nicht vorhanden und in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden	AR	Nicht immer sympto- matisch
4. κ-Ketten-Defekt	Punktmutationen bei Chromosom 2p11 bei einigen Patienten	Ig(k) erniedrigt: Antikörper- Reaktion normal oder erniedrigt	AR
5. Selektiver Mangel bestimmter Immunglobulin-Isotypen
(a) IgG Subklassen Defekt	Defekte der Isotypendifferenzierung	Erniedrigung eines oder mehrerer IgG Isotypen		Nicht immer sympto- matisch
(b) IgA Mangel	Defekte Differenzierung in IgA positive B- Zellen	Erniedrigung von IgA1 und IgA2	Variabel	Autoimmun- und allergische Erkrankungen
6. Antikörpermangel mit normalen oder erhöhten Immunglobulinen	Unbekannt	Normal	Unbe- kannt	Selektive Unfähigkeit zur Bildung von Poly -saccharid -Antikörpern
7. Common variable immunodeficiency	Variabel; unbestimmt	Erniedrigung in IgG und IgA, ± IgM	Variabel	Viele klinisch unter-schiedliche Phänotypen*
8. Transitorische Hypogammaglobulin -ämie des Säuglings	Differenzierungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion	IgG und IgAerniedrigt	Unbe- kannt	Häufig in Familien mit anderen Immun-defekten
9. AID Mangel (Activation -induced Cytidindeaminase)	Mutationen im Activation-induced Cytidindeaminase-Gen	IgG und IgA erniedrigt		Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

Abkürzungen: Ig(k)= Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv

* wahrscheinlich Gruppe verschiedener Erkrankungen mit unterschiedlicher Pathogenese

3. Immundefekte, bei denen ein T-Zelldefekt im Vordergrund steht

Über die in 1.-2. aufgeführten Defekte hinaus gibt es Defekte, die hauptsächlich die T-Zellen betreffen. Genetik und Pathogenese dieser Erkrankungen sind weitgehend unverstanden. Die klinische Präsentation ist ähnlich der für kombinierte Immundefekte. Hierzu gehören die idiopathische CD4-Lymphopenie, der Interleukin 2-Mangel, der Defekt multipler Zytokine und Defekte der intrazellulären lymphozytären Signaltransduktion.

4. Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

Bei einigen Immundefekten sind noch andere Systeme betroffen, wie z.B. das ZNS bei Ataxia teleangiektasia, das Herz bei der DiGeorge Anomalie etc. Der Immundefekt steht im Vordergrund und macht einen wesentlichen Teil der klinischen Präsentation aus.

Tabelle 4: Andere gut definierte Immundefekt-Syndrome

Bezeichnung	Genetischer Defekt	Verer- bung	Besondere Merkmale
1. Wiskott-Aldrich Syndrom	Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft	XL	Thrombozytopenie; kleine defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen
2. Ataxia teleangiektasia(Louis-Bar-Syndrom	Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität	AR	Ataxie; Teleangiektasien; erhöhtes alpha 1- Fetoprotein; Lymphoretikuläre und andere Malignome; erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen
(a) Ataxia ähnliches Syndrom	Mutationen im Mre 11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)	AR	Mäßig ausgeprägte Ataxie,stark erhöhte Sensibilität gegenüber Röntgenstrahlen
3. Nijmegen breakage syndrome	Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und DNA Reparatur	AR	Mikrozephalie, Lymphome; erhöhte Sensibilität gegenüber ionisierenden Strahlen; chromosomale Instabilität
4. DiGeorge Anomalie	Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft	De novo Defekt oder AD	Hypoparathyroidismus: Conotrunkale Missbildungen; Auffällige Facies; partielle Monosomie von 22q11-pter oder 10p bei einigen Patienten
5. Immundefekt mit Albinismus
(a) Chediak-Higashi Syndrom	Defekt im Lyst -Gen	AR	Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen
(b) Griscelli Syndrom	Defekt im Myosin 5a- Gen	AR	Albinismus; Akutphase-Reaktion; niedrige NK und CTL-Aktivitäten, progressive Enzephalopathie in schweren Fällen
6. X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom	Defekt im SAP-Gen	XL	Klinische und immunologische Manifestationen, verursacht durch EBV Infektion; Hepatitis; Aplastische Anämie; Lymphome
7. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytose	Mutationen im Perforin-Gen	AR	Erniedrigte NK und CTL-Aktivitäten
8. Immun -dysregulation, Polyendokrinopathie - Enteropathie , X-chromosomales Syndrom (IPEX)	Mutationen im FOXP3-Gen	XL	Schwere Hautbeteiligung, Typ I Diabetes mellitus mit frühem Beginn
9. Autoimmun-Polyendokrinopathie und Ektodermale Dysplasie	Mutationen im AIRE-Gen	AR	Chronisch mukokutane Candidiasis
10. X-chromosomaler Immundefekt und Ektodermale Dysplasie	Mutationen im NEMO/IKKg-Gen	XL	Konisch geformte Zähne und spärliche Haare

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; NK= Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus

5. Immundefekte mit lymphoproliferativer Erkrankung

Die Aufschlüsselung der molekularen Mechanismen, die der Induktion des programmierten Zelltodes zugrunde liegen, hat zur Identifikation von Immundefekten geführt, denen eine gestörte Apoptoseinduktion zugrunde liegt. Der klassische Vertreter aus dieser Gruppe ist das Autoimmun-lymphoproliferative Syndrom (ALPS oder auch Canale Smith Syndrom), bei dem Mutationen im Fas Gen (CD95) gefunden werden. Weiterhin gehören hierzu Defekte in den Fas-Ligand, FLICE oder Caspase 8 Genen. Eine Identifikation weiterer Defekte aus dieser Gruppe ist zu erwarten.

6. Immundefekte, assoziiert mit oder Folge einer anderen Erkrankung

Immundefekte können im Rahmen anderer Systemerkrankungen auftreten, hier gibt es einige Überschneidungen zur Kategorie 4 (z.B. Ataxia teleangiektasia). Es ist individuell unterschiedlich, ob die klinische Präsentation des Immundefektes überwiegt oder die der assoziierten Grunderkrankung. Im Folgenden sind Erkrankungsgruppen aufgeführt, bei denen ein Immundefekt beschrieben ist.

a. Chromosomeninstabilität oder defekte Reparaturmechanismen (z.B. Fanconi-Anämie)

b. Chromosomendefekte (z.B. Down-Syndrom)

c. Skelettauffälligkeiten (z.B. Knorpel-Haar-Hypoplasie)

d. Immundefekt mit Wachstumsstörungen (z.B. Dubowitz-Syndrom)

e. Immundefekt mit Hauterscheinungen (z.B. Dyskeratosis congenita)

f. Angeborene Stoffwechseldefekte (z.B. Methylmalonazidämie)

g. Immunglobulin-Hyperkatabolismus (z.B. Intestinale Lymphangiektasie)

h. Andere Immundefekte (z.B. Hyper-IgE-Syndrom, chronische mukokutane Candidiasis, angeborene Hypo- oder Asplenie, Ivemark-Syndrom)

7. Komplementdefekte

Das Komplementsystem hat die 9 klassischen Komplementfaktoren C1-C9, darüber hinaus gibt es eine Vielzahl an regulatorischen Faktoren (C1 Esterase Inhibitor, C4 bindendes Protein). Klinisch können Defekte in C1, C2 und C4 u.a. zu der klinischen Präsentation eines systemischen Lupus erythematodes führen, während Defekte der terminalen Komplementkaskade (C5-9) durch eine erhöhte Anfälligkeit insbesondere gegenüber Neisseria meningitidis charakterisiert sind. Der häufigste Komplementdefekt ist der Defekt des C1 Esterase Inhibitors, der das Krankheitsbild des Hereditären Angioödems verursacht.

8. Defekte der Granulozyten und Makrophagen

Störungen der Granulozyten- und Makrophagenfunktion können Defekte der Differenzierung, der Motilität und der intrazellulären Sauerstoffradikalbildung als Ursache haben. Klinisch im Vordergrund stehen abszedierende bakterielle Infektionen und/oder Pilzinfektionen. Eine wichtige Untergruppe stellen die Immundefekte gegenüber mykobakteriellen Infektionen dar. Hier werden zur Zeit weitere Defekte charakterisiert.

Tabelle 5: Defekte der Granulozyten und Makrophagen

Krankheit	Gendefekt	Verer- bung	Merkmale
Schwere angeborene Neutropenie (Kostmann-Syndrom)	Elastase 2*	AR
Zyklische Neutropenie	Elastase 2	AR	Zyklische Schwankungen von Retikulozyten, Thrombozyten und Leukozyten
X-chromosomale Neutropenie	WASP	XL
Leukozyten Adhäsionsdefekt 1	Beta Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95	AR	Verspäteter Abfall des Nabels, chronische Hautulzera, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität
Leukozyten Adhäsionsdefekt 2	GDP-Fucose-Transporter	AR	Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, Entwicklungsverzögerung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe
Rac-2 GTPase Defekt	GTPase Rac-2	AD	Verzögerte Wundheilung, Leukozytose
Lokalisierte juvenile Parodontitis	Formylpeptid-Rezeptor	AR	Paradontitis
Spezifischer Granulamangel	CCAAT/Enhancer-bindendes Protein e	AR	Neutrophile mit doppelt gelappten Kernen
Shwachmann-Diamond Syndrom	Unbekannt	AR	Panzytopenie, Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie,
Septische Granulomatose
(a) X-chromosomal	gp 91 phox	XL	Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich
(b) autosomal rezessiv	P22 phox, p47 phox, p67 phox	AR
Neutrophilen Glukose -6-Phosphat -Dehydrogenase -Defekt	Glukose -6- Phosphat -Dehydrogenase	XL	Hämolytische Anämie
Myeloperoxidase Defekt	Myeloperoxidase	AR	Dieser Defekt kann bei symptomlosen Probanden gefunden werden
Spezifische Defekte bei der Abwehr von Mykobakterien
(a) IFN-γ Rezeptor Defekte	IFN-γ Rezeptor 1, IFN-γ Rezeptor 2	AR/ADAR	Erhöhte Empfänglichkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen.
(b) STAT-1 Defekt	STAT-1**	AD
(c) Interleukin-12 Rezeptor Defekt	IL12Rβ1	AR
(d) Interleukin-12 Defekt	IL12p40	AR

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon

* Anmerkung der Autoren: Bei ca. 2/3 der Fälle einer schweren angeborenen Neutropenie bestehen heterozygote Mutationen im Elastase 2 Gen . Kürzlich wurden bei Patienten mit Neutropenie, aber ohne Elastase 2 Mutationen, Mutationen im Proto-Onkogen GFI 1 als Ursache der Neutropenie beschrieben

** Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ Rezeptor aktiviert wird

AUSBLICK

Inzwischen wurden > 100 Immundefekte molekulargenetisch charakterisiert. Es ist denkbar, dass angeborene Immundefekte in Zukunft pathogenetisch-mechanistisch klassifiziert werden. A. Fischer hat bereits eine Klassifikation in Defekte der lymphozytären Entwicklung, der Antigenpräsentation, der DNA Reparatur, des Immunglobulin-Switch, der Zellmigration, der Aktivierung intrazellulärer Pathogenabtötung oder des oxidativen Burst, der Zytotoxizität und der lymphozytären Apoptose vorgeschlagen. Es bleibt abzuwarten, ob eine molekulare Klassifikation der Immundefekte auch für die klinische Beschreibung von Nutzen ist und sich im klinischen Alltag durchsetzen wird.

DANKSAGUNG

Wir danken Frau Petra Knops für die Hilfe bei der Erstellung des Manuskripts.

LITERATUR

Buckley RH.: Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes. N. Engl. J. Med. 343, 1313-1324 (2000)

Fischer A.: Primary immunodeficiency diseases: an experimental model for molecular medicine. Lancet. 357, 1863-1869 (2001)

Chapel H, Geha R, Rosen F for the IUIS PID Classification Committee: Primary immunodeficiency diseases: an update. Clin. Exp. Immunol. 132, 9-15 (2003)