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Komplementdefekte


V. Wahn*, P. Späth**

* Immundefektzentrum der Charité, Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie, Augustenburger Platz 1, 13353 Berlin
** CSL Behring AG, Wankdorfstrasse 10, CH-3000 Bern-22, Schweiz

Einleitung

Komplement (C) ist Teil des unspezifischen humoralen Immunsystems. Einschließlich seiner Regulatorproteine besteht es aus ca. 25 verschiedenen Plasmaeiweißen. Hinzu kommen noch gewebsständige Regulatorproteine und Rezeptoren für Komplementproteine. Unter physiologischen Bedingungen liegen die Komplementfaktoren als native (zu aktivierende) Vorstufe vor. Erst durch einen Aktivierungsvorgang, meist eine partielle Proteolyse, werden sie in biologisch wirksame Eiweiße mit enzymatischer oder Kofaktor-Aktivität überführt. Komplement steht bereits bei Geburt zur Abwehr zur Verfügung, wenn auch mit etwas reduzierter Aktivität verglichen mit Erwachsenen.

C hat im Wesentlichen folgende Aufgaben:

· Abwehr von Bakterien

· Lyse von Antikörper-beladenen Zielzellen (Typ II-Allergie)

· Beteiligung an Entzündungsreaktionen

· Elimination von Immunkomplexen

· Eines der Bindeglieder zwischen angeborener und erworbener Immunität

Grundlegende biochemische Mechanismen sind auf den Abbildungen 1-5 schematisch dargestellt. In animierter Form finden sie sich in Bild und Ton bei www.immundefekt.de.

Abb. 1. Komplement kann auf 3 Wegen aktiviert werden, die wir als klassischen, alternativen und Lektinweg bezeichnen. Alle führen zur Aktivierung von C3, dem zentralen Schritt der Komplementaktivierung. Durch Beteiligung der Komponenten C5-C9 entsteht der Membranattacke-Komplex (MAK, oder Terminal Complement Complex, TCC), der in der Lage ist, z.B. Zielzellen oder Bakterien zu lysieren. Film

Die überwiegende Mehrzahl der C-Defekte betrifft den klassischen Weg zwischen C1-C9, der hier vereinfacht dargestellt wird.

Abb. 2. Bestimmte Antigene auf der Oberfläche von Zielzellen wie z.B. Bakterien oder Blutzellen werden durch spezifische IgG-Antikörper erkannt. An deren nun nahe beieinander stehenden Fc-Teile bindet der pentamolekulare C1-Komplex (C1qC1r2C1s2) über die globulären Strukturen von C1q. Nach der Bindung werden die an den „Stalk“ gebunden Proenzyme C1r und C1s aktiviert. Diese aktivieren C4 und C2. Das aktive C4 und das aktive C2 bilden die klassische C3-Konvertase C4b2a. C3 wird enzymatisch gespalten, C3b auf der Oberfläche der Zielzelle deponiert, wonach sukzessive C5-C9 angelagert werden, bis schließlich der multimere Membranattacke-Komplex vorliegt. Die bei der Aktivierung entstehenden Fragmente C3a und C5a sind Anaphylatoxine, d.h. Entzündungsmediatoren. Film

Abb. 3. Komplement hat enge Verbindungen zum Gerinnungs- und Kininsystem, was am Beispiel des C1-INH dargestellt wird. Fehlt C1-INH, so ist die Kontrolle der ersten Aktivierungsschritte vom klassischen und Lektinweg, aber auch von Gerinnung und Kininbildung gestört. Bei stark verminderter Funktion von C1-INH können spontan Kinine (Bradykinin und C2-like Kinin) entstehen, die die Durchlässigkeit der Gefässwand erhöhen und Ödembildung fördern. Film

Abb. 4. Auch über den alternativen Weg können bestimmte Bakterien attackiert werden. Zunächst wird aus C3(H2O) und B die wenig aktive initiale C3-Konvertase gebildet, die aus C3 geringe Mengen C3a und C3b freisetzt. An Bakterienoberflächen gebundenes C3b reagiert dann in Gegenwart von Faktor D mit Faktor B zur alternativen C3-Konvertase C3bBb, die weiteres C3 für die Bildung weiterer alternativen C3-Konvertasen spaltet. Diese sich aufschaukelnde C3 Aktivierung wird als die sog. Verstärkungsschleife der Komplementaktivierung bezeichnet. Film

Genetische Komplementdefekte

In Tabelle 1 sind die Defektzustände aufgeführt, die auch eine Expertenkommission der WHO akzeptiert (Notarangelo et al., 2006). Ergänzt wurden einzelne Defektzustände, die in der Literatur als (neue) familiäre und somit genetische Defekte publiziert wurden.

Der häufigste Defekt ist das durch den Mangel des C1-Inhibitors hervorgerufene hereditäre Angioödem (HAE). Die Prävalenz wird zwischen 1:10000 und 1:50000 geschätzt. Der zweithäufigste Defekt ist der C2-Mangel mit einer geschätzten Prävalenz von 1:40000. Alle anderen Defekte sind deutlich seltener.

Ätiologie, HLA-Assoziation

C-Defekte sind erbliche Erkrankungen. Die Genorte für die meisten Komplementkomponenten sind inzwischen bekannt (Tab. 1). Bei C-Defekten sind Punktmutationen, Deletionen, Genregulationsstörungen u.a.m. beschrieben. Wenn auch wissenschaftlich interessant, so haben diese Untersuchungen für Diagnosestellung und Therapie bisher keine große Bedeutung erlangt. Einige dieser Strukturgene (C4, C2, B) befinden sich innerhalb des MHC-Komplexes. Sie werden als MHC Klasse III-Gene bezeichnet. Wegen der engen Nachbarschaft der Genorte sind die Defekte von C2 und C4 HLA-gekoppelt, werden also nur in Verbindung mit bestimmten HLA-Typen vererbt.

Pathogenese, Leitsymptome

Einleitend wurden die Aufgaben von Komplement erläutert. Fallen einzelne Komponenten aufgrund genetischer Defekte aus, lassen sich die klinischen Leitsymptome leicht verstehen:

· Hereditäres Angioödem (HAE)

· Bakterielle Infektionen

· Autoimmunähnliche Erkrankungen


Klinische Symptome und Verlauf

Das häufigste Krankheitsbild ist das hereditäre Angiödem (HAE). Patienten mit HAE fallen durch rezidivierende spontane Schwellungen der Extremitäten auf, die an ein allergisches Quincke-Ödem erinnern. Im Gegensatz zu diesem sind jedoch Schwellungen beim HAE eher blass, teigig hart und jucken nicht. Urticaria ist untypisch für C1-INH Mangelzustände. Schwellungszustände am Darm rufen Abdominalkoliken hervor, die bei Unkenntnis der Grundkrankheit zur chirurgischen Intervention (V.a. Appendizitis oder mechanischer Ileus) Anlass geben. Das Übergreifen auf den Larynx kann lebensbedrohliche Situationen hervorrufen, und in vielen betroffenen Familien gibt es Vorfahren, die am Glottisödem verstorben sind (Carugati et al., 2001). Bei sorgfältiger Anamneseerhebung zeigte sich, dass sich das HAE in der Mehrzahl der Fälle bereits im Kindesalter manifestiert. Bei der Erhebung der Anamnese darf nicht aus den Augen gelassen werden, dass bis zu 25% der HAE-Fälle spontane Neumutationen sein können! Was die Attacken auslöst, lässt sich im Einzelfall nicht immer ermitteln. Ein Trauma, eine Infektion mit EBV oder auch Helicobacter pylori, psychischer Stress, Medikamente wie z.B. ACE-Inhibitoren oder auch die Menstruation werden gelegentlich als Auslöser identifiziert. Es kommt u.a. zur Bildung von Bradykinin, welches für die klinische Symptomatik hauptverantwortlich gemacht wird (Kaplan, 2004).

Die wichtigsten Varianten des HAE sind der Mangel (ca. 85%) und die Dysfunktion (ca. 15% der Patienten). HAE I basiert fast immer auf einem heterozygoten Defektzustand, nur in 1 Familie wurde Homozygotie beobachtet (Blanch, 2006). HAE Typ III ist eigentlich kein genetischer Defekt, so dass die Klassifikation eigentlich nicht korrekt ist. Sie ist offenbar Östrogen-abhängig, in Einzelfällen auch bei Männern mit erhöhtem Plasma-Östrogen beschrieben (Bork, 2006).

Schwellungen an der Haut kommen aber nicht nur beim HAE vor. In Verbindung mit dem Mangel an Faktor I (C3b-Inaktivator) wurde in einem Fall eine Urticaria beobachtet, die unter der warmen Dusche (verstärkter C-Umsatz?) noch zunahm. Beim Mangel des C4-bindenden Proteins hatte ein Patient neben einem M. Behçet auch Symptome eines Angioödems.

Das zweite wichtige Leitsymptom, insbesondere bei terminalen C-Defekten (C5-C9), ist die Neigung zu rezidivierenden bakteriellen Infektionen, bei Kindern insbesondere Meningokokkeninfektionen (Tab. 1), die in jedem Lebensalter auftreten können. Diese klinische Symptomatik lässt sich leicht durch die verminderten antibakteriellen Eigenschaften C-defizienter Seren erklären. Die verminderte Fähigkeit von Seren, in denen die frühen Komponenten des klassischen Aktivierungsweges (C1, C4, C2) fehlen, zur effizienten Abräumung von apoptotischen Blebbs (blasige Abschnürungen, die bei der Apoptose entstehen) und zur Auflösung und Elimination von Immunkomplexen mag primär zur Häufung von SLE oder SLE-ähnlichen Autoimmunerkrankungen (Tab. 1) beitragen.

Neben den beschriebenen klinischen Manifestationen gibt es in Verbindung mit C-Defekten Erkrankungen mit unspezifischer klinischer Symptomatik. Darüber hinaus sind bei Familienuntersuchungen auch homozygote C-Defekte gefunden worden, die ohne negative klinische Auswirkungen für die Betroffenen geblieben sind.


Diagnose, Differentialdiagnose

Leidet ein Patient an einer Erkrankung, der auch ein Komplementdefekt zugrunde liegen könnte, ist der frühzeitige Einsatz aussagekräftiger Laboruntersuchungen wichtig. Die vielerorts durchgeführte Messung von C3, C4 und evtl. B ist kein probates Mittel, um C-Defekte zu finden. Entscheidend ist der Einsatz funktioneller Globaltests, die die hämolytische Funktion des klassischen und alternativen Aktivierungsweges erfassen (für den Lektinweg nicht vorhanden). Diese aussagekräftigen Globaltests werden als CH50 (complement hemolytic 50%) bzw. APH50 (alternative pathway hemolytic activity 50%) bezeichnet. Als Alternative stehen ELISA-Tests zur Verfügung, mit denen Defekte in allen drei Aktivierungswegen erfasst werden können (z.B. Wieslab, Ideon Research Park Lund, S-223 70 Lund, Sweden). Funktionelle Tests müssen wegen der Temperaturlabilität einzelner C-Komponenten mit Serum durchgeführt werden, das entweder frisch ist, oder aber tiefgefroren gelagert und verschickt wurde! Sind die Globaltests normal, kann meistens auf weitere Untersuchungen incl. der Messung von C3 und C4 verzichtet werden, mit Ausnahme folgender Situationen:

1.) Beim hereditären Angioödem sollte im ersten diagnostischen Anlauf C1-Inhibitor-Menge und -Funktion gemessen werden, da außerhalb akuter Attacken das CH50 normal ausfallen kann. Das HAE Typ 3 (Östrogen-abhängige Form) wird auch durch die Messung der C1-INH-Funktion nicht erfasst.

2.) Bei V.a. auf C4A- oder C4B-Mangel (dieser Verdacht ist bei der Diagnose SLE oder SLE-ähnliche Erkrankung gegeben) muss primär eine Polymorphismus-Untersuchung gemacht werden, da auch bei diesen Defekten CH50 und APH50 normal sein können.

3.) Bei C9-Defekten sind in Einzelfällen messbare CH50-Werte bis zu 50% der Norm beschrieben worden. C9-Defekte sind in Deutschland bisher nicht bekannt, wohl aber in der Schweiz.

Bei anderen Defekten kann bereits durch die Ergebnisse von CH50 und APH50 der Defekt eingeengt werden: Ist CH50 nicht nachweisbar und APH50 normal, muss die Störung bei C1, C4 oder C2 liegen. Ist CH50 normal, aber AP50 nicht nachweisbar, muss die Störung bei P oder D gesucht werden. Ist beides nicht nachweisbar, liegt die Störung zwischen C3 und C9.

Mit der nun gegebenen Möglichkeit, alle 3 Aktivierungswerge zu untersuchen ist die Möglichkeit einer noch feineren Einengung des ersten Verdachtes möglich (Abbildung 6).

Bei gegebenem Befund müssen dann die in Frage kommenden Einzelfaktoren untersucht werden, um das selektive Fehlen einer Komponente zu belegen. Eine Familienuntersuchung schließt sich an, um den Erbgang zu rekonstruieren. Bei Heterozygoten können dabei die Globaltests durchaus normal ausfallen. Die Messung der Einzelkomponente deckt aber den Carrierstatus auf.

Eine Besonderheit gibt es bei C8-Defekten. Hier sind sowohl Defekte der α/γ- wie der β-Kette bekannt. Sie können z.B. mit Hilfe der Western Blot-Untersuchung oder durch Rekonstitutionsexperimente in vitro differenziert werden.

Therapie

Eine kausale Therapie ist in erster Linie beim HAE (C1 INH Mangel) möglich. Dazu stehen gereinigte C1-Inhibitor-Konzentrate (Z.B. Berinert P®) zur Verfügung. Sie sollten im akuten Anfall intravenös in einer Dosis von 25 Einheiten/kg KG verabreicht werden, wenn die Schwellungszustände bedrohlich sind (s.u.). Glukokortikoide oder Antihistaminika sind wirkungslos. Zur Kurzzeitprophylaxe vor geplanten Eingriffen kann ein abgestuftes Vorgehen empfohlen werden (s.u.).

Bei mittlerer Häufigkeit von Rezidiven können zur Langzeitprophylaxe attenuierte Androgene (z.B. Danazol) eingesetzt werden, wodurch Häufigkeit und Intensität der Schwellungen zurück gehen. Die Androgenwirkung ist wahrscheinlich über eine Steigerung der Synthese von C1 INH in der Leber zu erklären. Der C1 INH-Spiegel wird von ca. 10-15% auf ca. 40-50% erhöht. Im Kindesalter sind bisher erst relativ wenige Fälle mit Danazol behandelt worden (z.B. Farkas et al., 2002). Der Nutzen dieser Behandlung muss gegen die nicht zu übersehenden Risiken der Langzeittherapie mit Androgenen aufgerechnet werden! Zudem befinden wir uns in dem Dilemma, dass Danazol ausschließlich zur Behandlung der Endometriose zugelassen ist!

Bei großer Häufigkeit schwerer Anfälle wird von vielen Zentren der prophylaktische Einsatz von C1 INH praktiziert.

Auch Tranexamsäure ist zur Therapie eingesetzt worden (z.B. Farkas et al., 2002). Die Substanz ist in Deutschland zugelassen für generalisierte und lokale Hyperfibrinolyse, also ebenfalls nicht für HAE. Mögliche Nebenwirkungen sind zahlreich. Einzelne Zentren setzen wegen dieser Nebenwirkungen das C1-Inaktivator-Konzentrat für besondere Fälle auch als Dauertherapie ein.

International anerkannte Experten haben sich 2003 getroffen und versucht, diagnostische und therapeutische Leitlinien zu definieren, die die Unsicherheit beim Umgang mit HAE zumindest bei Erwachsenen verringern sollen (Bowen et al., 2004).

Bei der vom hormonellen Status und nicht von einer Mutation im C1 INH Gen abhängigen Form des HAE (nicht ganz präzise auch als HAE Typ III bezeichnet) ist die Behandlung umstritten.

Spezifisch pädiatrische Aspekte haben Boyle et al. (2005) in einer kritischen Übersicht mit Wertung pädiatrischer Daten herausgearbeitet, die hier leicht modifiziert übernommen wurden:

Leichte gastrointestinale Attacke:
Tranexamsäure 12-25 mg/kg, max. 1,5 g, 3-4 x tgl. bis zum Sistieren der Symptome

Ödem der oberen Atemwege oder schwere GI-Attacke:
C1 Inhibitor-Konzentrat 25 Einh./kg KG. Bei Bedarf Wiederholung nach 4 Std.

Geplanter Eingriff (möglicher Triggerfaktor):
a) Danazol einsetzbar: Danazol 10 mg/kg/Tag, max. 600 mg/Tag für 5-10 Tage vor + 2-5 Tage nach Eingriff.
b) Danazol nicht einsetzbar: Tranexamsäure 12-25 mg/kg, max. 1,5 g, 3-4 x tgl. für 5 Tage vor + 5 Tage nach Eingriff
c) Beides nicht einsetzbar: C1 INH-Konzentrat wie bei Hochrisikoeingriff (s.u.)

Hochrisikoeingriff:
C1 INH-Konzentrat 25 E/kgKG 1 h vor Eingriff

Langzeitprophylaxe bei häufigen und schweren spontanen Attacken:
a) Tranexamsäure einsetzbar: Tranexamsäure 12-25 mg/kg, max. 1,5 g, 3-4 x tgl. Reduktion auf minimal wirksame Dosis. Kontrollen 6-monatlich: Leber- und Nierenfunktion, Gerinnung, Untersuchung Augenarzt.

b) Tranexamsäure nicht einsetzbar: Danazol max. 200 mg/Tag. Reduktion auf minimal wirksame Dosis, evtl. nur 400 mg/Woche. Kontrollen 6-monatlich: Leber- und Nierenfunktion, großes Blutbild, Gerinnung, Lipide, Wachstum und Pubertätsentwicklung.

Bei den C-Defekten, an denen der C1-Inhibitor nicht beteiligt ist, ist die Therapie symptomatisch. Langzeiterfahrungen mit Frischplasmagaben, über die Defekte ausgeglichen werden sollen, sind zwar publiziert, bergen aber neben den infektiologischen Problemen das Risiko in sich, dass der Patient gegen die seinem Immunsystem unbekannte Proteine, enschliesslich der genetisch fehlenden C-Komponente, sensibilisiert wird und schließlich anaphylaktisch reagiert.

Bei Patienten mit Neigung zu Meningokokkeninfekten ist zunächst die Aufklärung des Patienten darüber wichtig, dass es bei ihm keinen "banalen" Infekt gibt, sondern dass er bei Fieber immer einen Arzt aufsuchen sollte. Eine Penicillindauerprophylaxe erscheint sinnvoll. Eine Meningokokkenimpfung (nicht wirksam gegen Serotyp B!) kann zusätzlichen Schutz bieten, dennoch sind bei C-defizienten Patienten trotz Impfung einzelne Neuinfektionen vorgekommen.

Prognose

Bis auf die Patienten, die bei Fehlen der frühen klassischen Komponenten an Autoimmunerkrankungen versterben, ist die Prognose der C-Defekte quoad vitam in der Regel gut. Entscheidend ist, dass die Patienten um ihre Anfälligkeit z.B. gegenüber Meningokokkeninfektionen wissen und fieberhafte Infekte in jedem Fall ernst genommen werden. Bei früher antibiotischer Therapie verlaufen die Meningokokkeninfektionen häufig benigne, da kein effizienter MAK- Angriff stattfindet und bakterielle Bruchstücke und Toxine nur in geringem Masse freigesetzt werden.

Auch beim HAE, an dem früher viele Patienten durch ein Larynxödem verstorben sind, ist die Prognose inzwischen durch die Verfügbarkeit des C1-Inhibitor-Konzentrates, den Einsatz von attenuierten Androgenen und Tranexamsäure drastisch verbessert worden. Von ultimativer Bedeutung bleibt allerdings die gute Aufklärung von Arzt + Patient, damit adäquate Therapie im Notfall nicht an organisatorischen Defiziten scheitert!

LITERATUR

Blanch A, Roche O, Urrutia I, Gamboa P, Fontan G, Lopez-Trascasa M (2006) First case of homozygous C1 inhibitor deficiency. J Allergy Clin Immunol 118:1330-1335

Bork K, Gul D, Dewald G (2006) Hereditary angio-oedema with normal C1 inhibitor in a family with affected women and men. Br J Dermatol 154:542-545

Bowen T, Cicardi M, Farkas H, Bork K, Kreuz W, Zingale L, Varga L, Martinez-Saguer I, Aygoren-Pursun E, Binkley K, Zuraw B, Davis A 3rd, Hebert J, Ritchie B, Burnham J, Castaldo A, Menendez A, Nagy I, Harmat G, Bucher C, Lacuesta G, Issekutz A, Warrington R, Yang W, Dean J, Kanani A, Stark D, McCusker C, Wagner E, Rivard GE, Leith E, Tsai E, MacSween M, Lyanga J, Serushago B, Leznoff A, Waserman S, de Serres J. (2004) Canadian 2003 International Consensus Algorithm For the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. J Allergy Clin Immunol. 114:629-637

Boyle RJ, Nikpour M, Tang MLK (2005) Hereditary angioedema in children: A management guideline. Pediatr Allergy Immunol 16:288-294

Carugati A, Pappalardo E, Zingale LC, Cicardi M. (2001) C1-inhibitor deficiency and angioedema. Mol Immunol. 38:161-173

Eisen DP, Minchinton RM (2003) Impact of mannose-binding lectin on susceptibility to infectious diseases. Clin Infect Dis 37:1496-1505

Farkas H, Harmat G, Fust G, Varga L, Visy B. (2002) Clinical management of hereditary angio-oedema in children. Pediatr Allergy Immunol. 13:153-161

Fujita, T. (2002) Evolution of the lectin-complement pathway and its role in innate immunity. Nat Rev Immunol 2:346-353

Kaplan AP, Ghebrehiwet B. Does C-2 kinin exist? (2005) J Allergy Clin Immunol. 115: 876

Notarangelo L, Casanova JL, Conley ME, Chapel H, Fischer A, Puck J, Rosen F, Seger R, Geha R, for the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency diseases classification committee. Classification Committee Meeting in Budapest, 2005. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117: 677-87.

Wen L, Atkinson JP, Giclas PC. (2004) Clinical and laboratory evaluation of complement deficiency. J Allergy Clin Immunol. 113:585-593

Tabellen

Tab. 1: Hereditäre Komplementdefekte (IUIS-Klassifikation von 2006, modifiziert) 

Lfd. Nr.

Defekt

Vererbung

Chromosomale Lokalisation

Wichtigste klinische Symptome

1

C1q

AR

1

SLE-ähnlich, Infektionen

2

C1r*

AR

12

SLE-ähnlich, Infektionen

3

C4

AR

6

SLE-ähnlich, Infektionen

4

C2**

AR

6

SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis

5

C3

AR

19

Rezidivierende eitrige Infektionen

6

C5

AR

9

Neisseria-Infektionen, SLE

7

C6

AR

5

Neisseria-Infektionen, SLE

8

C7

AR

5

Neisseria-Infektionen, SLE, Vaskulitis

9

C8a***

AR

1

Neisseria-Infektionen, SLE

10

C8ß

AR

1

Neisseria-Infektionen, SLE

11

C9

AR

5

Neisseria-Infektionen

12a

C1-Inhibitor Homozygotie

AR

11

Milde Form des herditären Angiödems

12b

C1-Inhibitor Heterozygotie#

 

11

Hereditäres Angioödem

    i)

Typ I = Antigenmangel

AD

 

Hereditäres Angioödem

    ii)

Typ II = Dysfunktion

AD

 

Hereditäres Angioödem

    iii)

‚estrogen-dependent’ (Typ III); Antigen und in vitro-Funktion normal

 

 

Hereditäres Angioödem, bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss

13

Faktor I

AR

4

Rezidivierende bakterielle Infektionen

14

C4-bindendes Protein##

AD?

1q32

Atypischer M. Behçet, Angioödem

15

Faktor H

AR

1

Rezidivierende bakterielle Infektionen

16

Faktor D

AR

19

Neisseria-Infektionen

17

Properdin

X-chr.

X

Neisseria-Infektionen

18

MBL-Mangel

AR

10q21-23

Eitrige Infektionen (v.a. bis zum 2. Lebensjahr)

19

MASP2-Mangel

AR

3q27-28

Pneumokokken Pneumonie und Pneumokokken Sepsis (unter Prednisolon-Therapie); die eigentliche klinische Erscheinungsform des MASP-2 Defekts ist vorerst unklar

* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).

** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B

*** der C8α-Mangel geht obligat mit einem C8γ-Mangel einher, da die γ-Kette normalerweise kovalent an die α-Kette gebunden wird. Das γ-Gen selbst ist intakt.

# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden. Dies in Ergänzung zur WHO-Klassifikation, die an dieser Stelle ungenau ist.

## Dieser Defekt, dessen Familiarität in der Literatur belegt ist, wird von der WHO bisher nicht berücksichtigt.

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. Volker Wahn

Immundefektzentrum der Charité
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie und Immunologie
Augustenburger Platz 1

13353 Berlin