V. Wahn

Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin

Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. Im deutschsprachigen Update wird die neueste Version dargestellt, basierend auf der Arbeit von Sullivan KE et al. (im Druck). Gegenüber 2015 sind diverse neue Immundefekte integriert worden. Das Gliederungskonzept von 2015 wurde wiederum verändert:

  • Kategorie 10 (Phänokopien) ist entfallen. Wegen der differenzialdiagnostischen Wichtigkeit wird diese Tabelle aber zur Orientierung beibehalten
  • Einige Defekte, die nach Auffassung des Autors berücksichtigt werden sollten, sind gelb hervorgehoben, und am Ende sind die Defekte aufgeführt, die dem Expertengremium von mir zur Berücksichtigung vorgeschlagen wurden incl. Verweisen auf die Literatur.
  • Autoinflammatorische Erkrankungen sind nun auch berücksichtigt, auch wenn die Klinik nicht klassischen „Immundefekten“ mit pathologischer Infektanfälligkeit entspricht.
    Gene sollten eigentlich in Kursivschrift geschrieben sein. Darauf wurde der Einfachheit halber verzichtet. Sofern verfügbar, wird der Name der Gene und die Funktion der Genprodukte in den Spalten 1 oder 2 erläutert.


Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2017/8)

1. Defekte der humoralen und zellulären Immunität (kombinierte T/B/(NK)-Zell-Immundefekte incl. „SCID“) (Tabelle 2)

2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften (Tabelle 3)

3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (Tabelle 4)

4. Störungen der Immunregulation (Tabelle 5)

5. Defekte der Phagozytenzahl und/oder –funktion (Tabelle 6)

6. Defekte der intrinsischen und natürlichen Immunität (innate immunity, Tabelle 7)

7. Autoinflammatorische Erkrankungen (Tabelle 8)

8. Komplementdefekte (Tabelle 9)

9 Phänokopien (Tabelle 10, aus der Klassifikation 2015 beibehalten)

 

Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen). Auf eine Nummerierung wurde verzichtet. Immunologische Befunde finden sich in den Spalten 2 und 4.

Bezeichnung

Pathogenese/Gendefekt/ Befunde

Vererbung

Besondere Merkmale und Befunde

1. SCID (T-B+)*

X-chromosomal (γc-Defekt)

Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren

XL

Stark verminderte Anzahl T- und NK-Zellen

Autosomal rezessiv

(JAK3 Defekt)

Mutationen im JAK3-Gen, kodiert für Januskinase

AR

Stark verminderte Anzahl T- und NK-Zellen

IL-7Rα Defekt

Mutationen im IL7Rα-Gen

AR

Normale Anzahl an NK-Zellen

CD45 Defekt

Mutationen im PTPRC-Gen, CD45-Defekt

AR

Normale Anzahl an

γ/δ-T-Zellen

CD3δ-Defekt

Mutationen im CD3δ-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine γ/δ T-Zellen

CD3ε-Defekt

Mutationen im CD3ε-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine γ/δ T-Zellen

CD3ζ-Defekt

Mutationen im CD3ζ-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine γ/δ T-Zellen

Coronin 1A-Defekt

Mutation im Coronin 1A-Gen

AR

Thymus vorhanden, aber kein Output von T-Zellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation

LAT (linker for activation of T cells) Defekt

LOF Mutation im LAT-Gen

AR

Adenopathie, Splenomegalie, rezidivierende Infektionen, Autoimmunität. Progressiver kombinierter ID, B- und CD4-Lymphopenie

2. SCID (T-B-)

(i)  DNA-Rekombinationsdefekte

RAG-1 (recombination activating genes) Defekt

Mutationen im RAG1-Gen

AR

Störung bei der VDJ Rekombination

RAG-2 Defekt

Mutationen im RAG2-Gen

AR

Störung bei der VDJ Rekombination

DCLRE1C (DNA cross-link repair 1C, = Artemis)-Defekt

Mutationen im Artemis-Gen, Defekt im DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen

DNA PKcs (DNA-dependent protein kinase catalytic subunit) Defekt

Mutation im PRKDC-Gen, Defekt im DNA PKcs  Rekombinase Reparatur Protein

AR

Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. Autoimmunität und Granulome möglich

Cernunnos/XLF Defekt

Mutation bei Cernunnos

AR

Radiosensitiv;  Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte.

DNA-Ligase IV Defekt

Mutation bei LIG4

AR

Radiosensitiv;  Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte.

Retikuläre Dysgenesie, mitochondrialer AK2- (mitochondriale Adenylatkinase) Defekt

Mutationen im AK2-Gen, Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)

AR

Neutropenie, t.w. Taubheit

Adenosindesaminase

(ADA) Mangel

T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels

AR

NK-Zellen vermindert. Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leber- und ZNS-Symptome und Alveolarproteinose möglich, Harnsäure normal.

Cave: Milde delayed und late onset Varianten möglich mit späteren und milderen Symptomen

Weitere kombinierte Immundefekte (CID), manchmal weniger gravierend als ein SCID

DOCK2 (dedicator of cytokinesis 2) Defekt

Mutationen bei DOCK2 (nötig für RAC1 Aktivierung, Aktinpolymerisation, T-Zell-Proliferation u.a.)

AR

NK-Anzahl normal, aber Funktion gestört. Niedrige PHA-Reaktion, niedrige TREC, gestörte Reaktionen auf IFN

CD40-Ligand Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom)

Mutationen im CD40-Ligand-Gen (TNFSF5 = CD 154), gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen, gestörter Switch-Vorgang. Keine B-Zellen mit sIgG

XL

Neutropenie,

Thrombozytopenie,

hämolytische Anämie,

Gastrointestinal- & Leberbeteiligung,

opportunistische Infektionen, auch Cryptosporidien.

Cave: IgM kann normal sein!

CD40 Mangel

Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

AR

Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen, auch Cryptosporidien.

Cave: IgM kann normal sein

ICOS Defekt

Mutationen bei ICOS, einem induzierbaren kostimulatorischen Molekül auf T-Zellen

AR

Pathologische Infektanfälligkeit, Autoimmunität. Granulome möglich

CD3γ Defekt

Mutationen im Gen für CD3γ

AR

Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität

CD8 Defekt

Mutationen bei CD8A (CD8α Gen)

AR

CD8 stark reduziert oder fehlend. Betroffene können asymptomatisch sein.

ZAP-70 Defekt

Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen. ZAP-70 ist ein wichtiges mit der ζ-Kette assoziiertes Signaltransduktions-element in T-Zellen

AR

CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität oder Immundysregulation

MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAP-1-Gen. Keine Expression von MHC I

AR

CD8 vermindert, CD4 normal. Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum

MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAP-2-Gen

AR

MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAPBP (Tapasin)-Gen

AR

MHC Klasse I Defekt (= β2-Mikroglobulin Defekt)

Mutationen im B2M-Gen. Keine Expression von MHC I. β2-Mikroglobulin ist Bestandteil des MHC I-Komplexes, aber auch von CD1a-c und FcRn)

AR

Sinopulmonale Infektionen, Granulome, Hypoproteinämie

MHC Klasse II Defekt, Gruppe A

Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier CIITA)

AR

Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegs- un GI-infektionen, Gallenwegs- und Lebererkrankungen. CD4 oft vermindert

MHC Klasse II Defekt, Gruppe B

Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXANK)

AR

MHC Klasse II Defekt, Gruppe C

Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFX5)

AR

MHC Klasse II Defekt, Gruppe D

Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXAP)

AR

DOCK8 Defekt

Mutation im DOCK8-Gen

AR

T-, geswitchte B- und NK-Zellen ¯,IgM ¯, IgE ­, Eosinophilie, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, schwere Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen, Pilz- und Virusinfektionen sowie Malignomen

RhoH (ras homolog gene family member H) Defekt

Mutation im RHOH Gen, kodierend für eine atypische Rho GTPase, einem Signaltransduktionsele-ment in diversen Zellen

AR

T-Zellen und –funktion vermindert, Repertoire eingeschränkt. HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome

MST1 (macrophage stimulating 1) Defekt

Mutation bei STK4, einer Serin/Threonin-Kinase. Terminal differenzierte Effektor Memory Zellen (TEMRA) vermindert,  naïve T-Zellen vermindert mit eingeschränkten T-Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T-Zell Proliferation

AR

Rezidivierende bakterielle, virale und Candida Infektionen; intermittierende Neutropenie; EBV-getriggerte Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion

TCRα Defekt

Mutation bei TRAC, Fehlen der TZR-α-Kette. Alle CD3 T-Zellen tragen TZRγ/δ, T-Zell-Proliferation gestört

AR

Rezidivierende virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe

LCK (Lymphozyten-spezifische Tyrosinkinase) Defekt

Mutation im Gen für eine proximale Tyrosinkinase. Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T-Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T-Zell Repertoire, gestörtes TZR Signaling

AR

IgG und IgA normal, IgM möglicherweise ­. Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe

MALT1 (Mucosa-associated lymphoid tissue protein-1) Defekt

Mutation bei MALT1, einer Caspase-ähnlichen Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört.

AR

Bakterielle, Pilz- und virale Infektionen

CARD11 (Caspase recruitment domain) LOF Defekt

Defekt im CARD11 Gen. Teil des „Signalosoms“, nötig für NFκB Aktivierung

AR

T- und B-Zell-Anzahl möglicherweise normal, Störung bei Funktion. Bakterielle und virale Infektionen, PCP

BCL10 (B-cell lymphoma) Defekt

Defekt im BCL10 Gen. Teil des „Signalosoms“, nötig für NFkB Aktivierung

AR

Bakterielle und virale Infektionen, Candidiasis, Gastroenteritis. B- und T-Zellen evtl. normal, Funktion gestört

BCL11B Defekt

Defekt im BCL11B Gen

AD

Angeborene Anomalien, neonatale Zähne, dysmorphe Facies, Fehlen des Corpus callosum, neurokognitive Defizite. T-Zellen erniedrigt, reduzierte Funktion

IL-21 Defekt

Mutation im IL-21 Gen

AR

Niedrige B-Zellen, Hypogammaglobulin-ämie. Schwere früh manifeste Colitis

IL-21R Defekt

Defekt des IL-21R, der zusammen mit der gemeinsamen γ-Kette IL-21 bindet

AR

T- und B-Zellen möglicherweise normal, sehr spezifische Funktionsdefizite. Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis

OX40 (CD134) Defekt

Defekt bei OX40 (TNFRSF4), einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen.

AR

Kaposi-Sarkom. Gestörte Immunität gegenüber HHV8. B- und T-Zell Zahl normal, Memory gestört.

IKBKB (IκB Kinase β) Defekt

Defekt bei IKBKB, welches die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg.

AR

Klinischer Phänotyp des SCID! Bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Keine regulatorischen, keine γ/δ T-Zellen. B-Zellen normal. Aktivierung von B- und T-Zellen aber gestört.

NIK (NF-κB-inducing kinase) Defekt

Mutation im NIK-Gen MAP3K14

AR

Infektionen mit Bakterien, Viren, Kryptosporidien. T-Zellen normal mit gestörter Funktion, B- und geswitchte Memory B-Zellen ↓, NK-Zellen ↓

RelA Defekt

Heterozygote Mutation im RELA Gen, Haploinsuffizienz

AD

Mukokutane Ulzerationen, responsiv auf anti-TNF Gaben

RelB Defekt

Mutation im RELB Gen

AR

Rezidivierende Infektionen. T-Zellen normal, Funktion und Repertoire gestört

Moesin Defekt

Mutation im MSN Gen

XL

Rezidivierende Infektionen durch Bakterien und VZV. T-Zellen normal, Proliferation und Migration gestört

TRFC Defekt

Mutation im TRFC Gen

AR

Rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Thrombopenie. T-Zellen normal mit gestörter Proliferation, Memory B-Zellen ↓

Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen Defekten)

Hypomorphe Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα, ADA, Artemis,  RMRP, DNA-Ligase IV, γc-Kette, AK2-Defekt oder DiGeorge-Syndrom

Nach Defekt

Erythrodermie,

Eosinophilie, hohes IgE, andere Ig ↓,

Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie

 

Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften

1. PID mit angeborener Thrombozytopenie

Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS)

Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-CD3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE.

XL

Thrombozytopenie; kleine funktionell defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen.

Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante des WAS.

Selten X-chromosomale Neutropenie, hervorgerufen durch Mutation in GTPase-bindender Domäne

WIP (WAS interagierendes Protein) Defekt

Mutationen im WIPF1-Gen, Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse

AR

WAS-ähnliche Symptome

ARPC1B deficiency

Mutation im ARPCB1 Gen

AR

Leichte Thrombozytopenie mit normal großen Plättchen, rezidivierende invasive Infektionen, Colitis, Vaskulitis, Autoantikörper (ANA, ANCA), Eosinophilie, Störung der Arp2/3 Filament Verzweigung. B- und T-Zellen normal

2. DNA-Reparatur-Defekte

Ataxia teleangiectatica

(AT, Louis-Bar-Syndrom)

Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler  Instabilität.  Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Selten Hyper-IgM

AR

Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität.

AT-ähnliche Erkrankung (ATLD)

Hypomorphe Mutationen im Mre11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym)

AR

Mäßig ausgeprägte Ataxie,

stark radiosensitiv

Nijmegen breakage syndrome

Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur. Oft IgA, IgE und IgG-Subklassen ↓

AR

Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität

Bloom Syndrom

Mutation im BLM: RecQ-ähnliche Helicase

AR

Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien

ICF1 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei DNA-Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓

AR

Faciale Dysmorphie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Hypogammaglobulinämie, teils niedrige Antikörper, teils T-Zell-Funktion ↓. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16

ICF2 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei ZBTB24. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓

AR

Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16

ICF3 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei CDCA7. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓

AR

Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16

ICF4 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei HELLS. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓

AR

Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16

PMS2 (PMS1 homolog 2) Defekt

Mutation bei PMS2, was zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrangbruch-Reparaturen führt

AR

Hyper-IgM-Phänotyp möglich. B-Zellen ↓. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. maligne Tumoren

RNF168 (ring finger protein 168) Defekt (RIDDLE-Syndrom)

Mutation im RNF168 Gen, was zu gestörter Reparatur von DNA-Strangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG, IgM oder IgA.

AR

Kleinwuchs, leichte neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität

MCM4 (minichromosome maintenance complex component 4) Defekt

Mutationen im MCM4  Gen, das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist

AR

Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz. Niedrige NK-Zellen

POLE1 (Polymerase ε subunit 1) Defekt (FILS Syndrom)

Defekt im POLE Gen

AR

Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Meningitis, faziale Dysmorphie, Livedo, Kleinwuchs. T-Zell-Proliferation ↓, Memory B-Zellen ↓

POLE2 (Polymerase ε subunit 1) Defekt

Defekt im POLE2 Gen

AR

Rezidivierende Infektionen, disseminierte BCG Infektion, Autoimmunität (Typ 1 Diabetes, Hypothyreose, faziale Dysmorphie. B- und T-Zellen stark ↓, TRECs ↓, kaum T-Zell Funktion

Ligase I Defekt

Defekt im LIG1 Gen

AR

Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Kleinwuchs, Licht- und Strahlenempfindlichkeit, Lymphome. T-Lymphopenie, Proliferation ↓

NSMCE3 Defekt

Defekt im NSMCE3 Gen

AR

Schwere Lungenerkrankung (viral?), Thymushypoplasie, Chromosomenbrüchigkeit ↑; Radiosensitivität. T-Zellen und – funktion ↓

ERCC6L2 (Hebo Defekt)

Defekt im ERCC6L2 Gen

AR

Faziale Dysmorphie, Microzephalie, Knochenmarksversagen. B- und T-Zellen vermindert

GINS1 Defekt

Defekt im GINS Gen

AR

Neutropenie, intrauterine Wachstumsverzögerung, B- und T-Zellen N/↓, NK-Zellen sehr niedrig.

3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien

DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom, Chromosom 22q11.2 Mikrodeletions-Syndrom)

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, ausgelöst durch 3 Mb Mikrodeletion 22q11.2

AD

Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen,  auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. Schwerer T-Zell Defekt nur bei < 5% der Pat.

DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom)

Unbekannt

Spo-ra-disch

Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen,  auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T-Zellen N/↓

TBX1 Defekt

heterozygote Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1, lokalisiert innerhalb der o.g. Deletionsregion

AD

Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen,  auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T-Zellen N/↓

CHARGE Assoziation (Syndrom) bei CHD7 Defekt

Mutationen beim Transkriptionsregulator CHD7

AD

Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TREC

CHARGE Assoziation (Syndrom) bei SEMA3E Defekt

Mutationen beim Transkriptionsregulator SEMA3E

AD

Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TREC

CHARGE Assoziation (Syndrom)

Unbekannt

 

Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TREC

Winged Helix (nude) Defekt = syndromaler SCID

Defekt beim Transkriptionsfaktor FOXN1

AR

Alopezie, Nageldystrophie, schwere Infektionen. T-Zellen ↓, abnormes Thymusepithel mit unreifen T-Zellen

Chromosom 10p13-p14 Deletions-Syndrom (10p13-p14DS)

Del10p13-p14

AD

Hypoparathyroidismus, renale Erkrankung, Taubheit, Wachstumsverzögerung, faciale Dysmorphie, t.w. Herzfehler, t.w. rezidivierende Infektionen. B/T-Zellen meist normal, t.w. T-Lymphopenie mit Funktion ↓

4. Immunoossäre Dysplasien

Knorpel-Haar Hypoplasie

Mutation bei RMRP (RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabel ausgeprägter T-Zelldefekt bis zu SCID-ähnlichen Befunden

AR

Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen, reduzierte Spermatogenese, intestinale neuronale Dysplasie

Schimke immunoossäre Dysplasie

Mutation bei SMARCAL 1, das am Chromatin-Remodelling beteiligt ist

AR

 

Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID, T-Lymphopenie

MYSM1 Defekt

Mutation bei

MYSM1

AR

Kleinwuchs, Rezidivierende Infektionen, angeborenes Knochenmarksversagen,  Myelodysplasie, Skelettanomalien, Katarakt, Entwicklungsverzögerung.  Immundefekt bei B-Zellen und Granulozyten

MOPD1 Defekt

Mutation bei

RNU4ATAC

AR

Rezidivierende bakterielle Infektionen,  Lymphadenopathei, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, extreme intrauterine Wachstumsretardierung, retinale Dystrophie, faciale Dysmorphie, t.w. Microcephalie

EXTL3 Defekt

Mutation bei EXTL3

AR

Platyspondylie, Kyphose, variable Skelettanomalien, Entwicklungsverzögerung. T-Zellen ↓

5. Hyper-IgE Syndrome

AD-HIES (Hiob Syndrom)

Dominant negative heterozygote LOF Mutationen bei STAT3. TH17 und follikuläre TH-Zellen vermindert. Verminderung von Memory B-Zellen, vermehrte BAFF Expression

AD, oft de novo De-fekt

Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatozelen und Lungenabszesse (S. aureus, Pilze), typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung.

Comel-Netherton Syndrom

Mutation in SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen

AR

Angeborene Ichthyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung. IgE ↑, Ak-Bildung variabel gestört, B-Zellen vermindert

PGM3 Defekt

Defekt der Phosphoglucomutase 3, Störung bei Glykosylierungen

AR

Schwere Atopie, Autoimmunität, bakterielle und virale Infektionen, kognitive Störungen, Hypomyelinisierung, Kleinwuchs, Brachydaktylie, faciale Dysmorphie. IgE ­, Eosinophilie, evtl. B- und T-Zellen ¯

8. Dyskeratosis congenita mit Knochenmarksversagen und dysfunktionellen Telomerstrukturen

XL Dyskeratosis congenita

Mutationen beim Dyskerin (DKC1). Verkürzung der Telomere

XL

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AR-DKC bei NHP2 Defekt

Mutation in NHP2 (NOLA2). Verkürzung der Telomere

AR

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AR-DKC bei NOP10 Defekt

Mutation in NOLA3 (NOP10, PCFT), Komponente des H/ACA RNP Komplexes. Verkürzung der Telomere

AR

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AR-DKC bei RTEL1 Defekt

Mutation in RTEL1, einem Regulator der Telomer Elongationshelicase 1. Verkürzung der Telomere

AD oderAR

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AD-DKC bei TERC Defekt

Mutationen in TERC, einer Telomerase RNA Komponente. Verkürzung der Telomere

AD

Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Präsentation als Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom möglich

AD-DKC bei TERT Defekt

Mutationen in TERT, Telomerase reverse Transkriptase. Verkürzung der Telomere

AD oder AR

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AD-DKC bei TINF2 Defekt

Mutationen in TINF2, Telomerase interacting factor 2. Verkürzung der Telomere

AD

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AD/AR-DKC bei TPP1 Defekt

Defekt bei TPP1, gestörte Rekrutierung der Telomerase an Telomere. Verkürzung der Telomere

AD oderAR

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AD-DKC bei DCLREIB Defekt

Mutation bei DCLREIB /SNM1/APOLLO, DNA Crosslink Repair Protein 1B. Verkürzung der Telomere

AR

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AR-DKC bei PARN Defekt

Mutation bei PARN, Polyadenylat-spezifischer Ribonuklease. Verkürzung der Telomere

AR

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

AR-DKC bei WRAP53 Defekt

Mutation bei WRAP53. Verkürzung der Telomere

AR

Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen.

Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom

Coats plus Syndrom bei STN1 Defekt

Mutation bei STN1. Verkürzung der Telomere

AR

Intrauterine Wachstumsretardierung, spärlicher gräulicher Haarwuchs, Nageldystrophie trilineares Knochenmarksversagen, Osteopenie, Magen-Darm-Blutungen wegen vaskulärer Ektasien, retinal Telangiektasie, intrakranielle Verkalkungen

Coats plus Syndrom bei CTC1 Defekt

Mutation bei CTC1. Verkürzung der Telomere

AR

Intrauterine Wachstumsretardierung, spärlicher gräulicher Haarwuchs, Nageldystrophie trilineares Knochenmarksversagen, Osteopenie, Magen-Darm-Blutungen wegen vaskulärer Ektasien, retinal Telangiektasie, intrakranielle Verkalkungen

SAMD9 Defekt

Mutation bei SAMD9. Verkürzung der Telomere

AD GOF

Intrauterine Wachstumsretardierung mit gonadalen Anomalien, NNR Insuffizienz, Disposition zu MDS mit Chromosom 7 Aberrationen, Anfälligkeit für Infektionen, Enteropathie, Asplenie

SAMD9L Defekt

Mutation bei SAMD9L. Verkürzung der Telomere

AD GOF

Zytopenie, Disposition zu MDS mit Chromosom 7 Aberrationen, Immunodefekt, progressive cerebelläre Dysfunktion

7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel

TCN2 Defekt (Transcobalamin II Defekt)

Mutation in TCN2. Dieses kodiert für Transcobalamin, einen Transporter von Cobalamin in die Blutzellen hinein

AR

Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie, Hypogammaglobulinämie. Ohne Therapie mentale Retardierung

SLC46A1/PCFT Defekt

Mutation in SLC46A1, einem protonengekoppelten Folattransporter (PCFT)

AR

Megaloblastäre Anämie, Hypogammaglobulinämie, Gedeihstörung. Ohne Therapie mentale Retardierung

MTHFD1 ( 10-formyltetrahydrofolate synthetase)  Defekt

Mutation in MTHFD1; essentiell für die Prozessierung von Folatderivaten mit Methylgruppen

AR

Megaloblastäre Anämie, Neutropenie, Gedeihstörung. Ohne Therapie mentale Retardierung, Krampfanfälle. Besserung durch Folatgabe

8. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

X-chromosomal (NEMO/IKBKG Defekt), (NFkB essential modulator)

Mutation in NEMO (IKBKG) bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung in verschiedenen Zellen

XL

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie (nicht obligat), teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis.

IKBA (NFKBIA) Defekt, anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

IkBa gain-of-function (GOF) Mutation bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung

AD GOF

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis.

9. Kalziumkanal-Defekte

ORAI-1 (ORAI calcium release-activated calcium modulator 1) Defekt

Mutation bei Orai-1, einer Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

STIM-1 (stromal interaction molecule 1) Defekt

Mutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

10. Andere Defekte

Purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiency

Mutation bei PNP. T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge des Enzymmangels. Harnsäure erniedrigt.

AR

Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Störungen. Z.T. SCID-ähnliches Bild (PNP-SCID)

Immundefekt mit multiplen intestinalen Atresien

Mutation in TTC7A (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und T-Zellen

AR

Bakterielle (Sepsis), Pilz-, virale Infektionen, multiple intestinale Atresien, oft mit  intrauterinem Polyhydramnion. Z.T. SCID Phänotyp. TTC7A Mutation kann sich auch als chronisch-entzündliche Darmerkrankung präsentieren

Venookklusive Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI)

Mutation in SP110

AR

Hypogammaglobulinämie, funktionelle Störungen bei B- und T-Zellen, venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candida- und CMV-Infektionen, zerebrospinale Leukodystrophie

Vici (Eigenname) Syndrom

Mutation bei EPG5, kodiert ektopisches P-Granula Autophagie Protein 5, Autophagieprozess gestört

AR

Agenesie des Corpus callosum, Katarakt, Kardiomyopathie, Hauthypopigmentierung, Gaumenspalte, Mikrozephalie, intellektuelle Defizite, Infektionen, CMC

HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Defekt

Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung

AR

Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose

HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Defekt

Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung

AR

Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose

Hennekam Lymphangiektasie/

Lymphödem Syndrom

Mutation bei CCBE1

AR

Hypogammaglobulinämie, faciale und andere Dysmorphien

Hennekam Lymphangiektasie/

Lymphödem Syndrom

Mutation bei FAT4

AR

Hypogammaglobulinämie, faciale und andere Dysmorphien

STAT5b  Mangel

Defekt im STAT5b-Gen, Störung der T- und NK-Zell-Funktion. STAT5b ist für Signalling über IL-2 und IL-15 notwendig

AR

STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität

Kabuki Syndrom Typ 1

Mutation bei KMT2D (MLL2)

AD

Typische Facies, Spaltbildung/hoher Gaumen, skeletale Anomalien, Kleinwuchs, intellektuelle Defizite, angeborene Vitien, rezidiviende Infektionen (Otitis media, Pneumonie) bei 50% der Patienten. Autoimmunität möglich

Kabuki Syndrom Typ 2

Mutation bei KDM6A

XL (auch wbl. betrof-fen)

idem

Weitere Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit. SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Rα, IL-7 Rezeptor α; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; dATP, Desoxyadenosin-Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide

*Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen.

Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

Bezeichnung

Pathogenese / Gendefekt

Konstellation der Immunglobuline

Vererbung

Besondere Merkmale

1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B-Zellen

X-chromosomale Agammaglobulin-ämie

Mutationen im btk-Gen. BTK wird normalerweise nach Crosslinking des BZR aktiviert

Alle Isotypen erniedrigt

XL

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

m-Schwerketten Mangel

Mutationen in der m-Schwerkette (IGHM), einer essentiellen Komponente des Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

λ5 Mangel

Mutationen in λ5, Surrogat- Leichtkette im Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

Igα Mangel

Mutationen in Igα (CD79a), Teil des Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

Igβ Mangel

Mutation im Igβ (CD79b), Teil des Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

BLNK (B cell linker protein) Mangel

Mutationen in BLNK, einem Gerüstprotein, das an BTK bindet

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

α (phosphatidylinositol 3-kinase, regulatorische Untereinheit) LOF Defekt

LOF Mutation in PIK3R1, einer Kinase mit Bedeutung für diverse Zellen. Fehlen der p85α Kette blockiert gesamte B-Zell Entwicklung

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, verminderte oder fehlende Pro-B-Zellen. Die katalytische Untereinheit p110 wird durch die regulatorische Untereinheit p85α stabilisiert). Pro B-Zellen vermindert der fehlend

Defekt des Transkriptionsfak-tors E47

Mutation bei TCF3, nötig für B-Zell-Entwicklung

Alle Isotypen erniedrigt

AD

Schwere bakterielle Infektionen

Good-Syndrom (Thymom + Agammaglobulinämie). In Klassifikation von 2017 nicht enth.

Unbekannt

1 oder mehrere Isotypen erniedrigt

Sporadisch

Bakterielle und opportunistische Infektionen, Autoimmunität, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen

2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder ↓

CVID

Unbekannt

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

Variabel, 10% mit pos. Familienanamnese)

Infektionen, Autoimmunzytopenien, granulomatöse und polyklonale lymphoproliferative Komplikationen. CVID Phänotyp

Aktivierte PI3K-d (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit delta)

GOF Mutation bei PIK3CD, kodiert p110d Untereinheit der PI3K

IgG2-Mangel, reduzierte Ak-Bildung gegen Polysaccharide

AD

Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, chronische EBV und CMV-Infektionen, Autoimmunität

PI3KR1 Defekt

Aktivierende LOF Mutation bei PIK3R1, kodiert p85α Untereinheit der PI3K

IgA-Mangel, niedriges IgG, Hyper-IgM möglich

AD

Wachstumsretardierung, chronische EBV und CMV-Infektionen, Lymphoproliferation.

PTEN Defekt (LOF)

Mutation bei PTEN

 

AD

Lymphoproliferation, Autoimmunität

CD19 Mangel

Mutationen in CD19, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich

CD81 Mangel

Mutationen in CD81, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich

CD20 Mangel

Mutationen im MSA41 (CD20) Gen, einem Oberflächenprotein für B-Zell und Plasmazellent-wicklung

IgG vermindert, andere variabel

AR

Rezidivierende Infektionen

CD21 Mangel

Mutationen in CD21 (= Komplementre-zeptor 3, CR3), komplexiert mit CD19

IgG vermindert, schlechte Polysaccharid-antwort

AR

Rezidivierende Infektionen

TACI Defekt

Mutationen in TNFRSF13B (TACI). Gehört zur TNFR Familie, vorhanden auf B-Zellen. Rezeptor für BAFF und APRIL

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AD oder AR

Variable klinische Ausprägung

Defekt des BAFF Rezeptors

Mutationen in TNFRSF13C (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie. Rezeptor für BAFF

Niedriges IgG und IgM

AR

Variable klinische Expression

TWEAK Defekt

Mutationen in TWEAK (TNFSF12)

Niedriges IgM und IgA, keine Polysaccharid-Ak

AD

Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Warzen, Neutropenie, Thrombozytopenie

MOGS (Mannosyl-Oligosaccharid Glucosidase) Defekt

Mutationen im

MOGS (GCS1) Gen

Schwere Hypogammaglobulinämie

AR

Bakterielle und virale Infektionen, schwere neurologische Defizite. Entspricht CDG-IIb

TRNT1 (tRNA nucleotidyl transferase, CCA-adding, 1) Defekt

Mutationen bei TRNT1, einer tRNA Polymerase

Hypogammaglobulinämie, B-Zell Mangel möglich

AR

Angeborene sideroblastische Anämie, Taubheit, Entwicklungsverzögerung

TTC37 (tetratricopeptide repeat domain 37) Defekt

Mutation im TTC37 Gen

Schwache Antwort auf Polysaccharide

AR

Bakterielle und virale Infektionen, Haare: Trichorrhexis nodosa

NFKB1 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1) Defekt

Mutation bei NFKB1, Teil des klassischen (kanonischen) NFkB Weges

B-Zellen N/↓

AD

Rezidiviernde sinopulmonale Infektionen, COPD, EBV Proliferation, Autoimmunzytopenien, Alopecie und Autoimmunthyreoiditis

NFKB2 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 2) Defekt

Defekt von NFKB2, das zum nicht-klassischen NFkB Signalweg gehört

Alle Isotypen erniedrigt, teilweise niedrige B-Zellen

AD

Rezidivierende Infektionen, Alopezie, NNR-Insuffizienz, ACTH-Mangel

IKAROS Defekt

Mutation bei

IKZF1

CVID Phänotyp

AD

Rezidivierende sinopulmonale Infektionen

IRF2BP2 Defekt

Mutation bei IRF2BP2

CVID Phänotyp

AD

Rezidivierende Infektionen, Autoimmunität und inflammatorische Erkrankungen möglich

ATP6AP1 Defekt

Mutation bei ATP6AP1

CVID Phänotyp

XL

Hepatopathie, Leukopenie, niedriges Kupfer

3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM bei normaler Anzahl von B-Zellen

AID Mangel

(Activation induced Cytidin deaminase)

Mutationen im  AICDA-Gen

IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht

AR

Bakterielle Infektionern, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

Mutationen im  UNG-Gen

IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

INO80 (INO80 complex subunit) Defekt

Mutation bei INO80, nötig für Chromatin-Remodelling

IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht

AR

Schwere bakterielle Infektionen

MSH6 (mutS homolog 6) Defekt

Mutation im MSH6 Gen, DNA Reparatur-Defekt

IgG und IgA variabel, IgM erhöht. Niedrige geswitchte Memory B-Zellen, Störung von SHM und CSR

AR

Krebsrisiko erhöht

4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen

Defekt der schweren Immunglobulinkette

Chromosoma-ler Defekt bei 14q32

IgG1 oder IgG2 ↓, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

AR

Teils asymptomatisch

κ-Ketten (IGKC) Defekt

Mutationen im konstanten kappa Gen

Alle Immunglobuline haben die λ-Kette

AR

Asymptomatisch

IgG Subklassendefekte

Unbekannt

Verminderung einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung

IgA plus IgG Subklassenman-gel

Unbekannt

Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen

Variabel

Meist rezidivierende bakterielle Infektionen

Mangel an spezifischen Antikörpern

Unbekannt

Ig und B-Zellen normal

Variabl

Gestörte Bildung bestimmter z.B. Polysaccharid-spezifischer Antikörper

Selektiver IgA Mangel

Sehr wenige mit TACI-Mutation

IgA stark vermindert oder fehlend

Variabel

Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent

Transitorische Hypogammaglo-bulinämie  des Säuglings

Differenzie-rungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

IgG und IgA

erniedrigt

Variabel

Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper

CARD11 (caspase recruitment domain) Defekt

CARD11 GOF Mutation. Führt zu dauerhafter NFkB-Aktivierung

Angeborene B-Zell-Lymphozytose. Verminderte Antikörperbildung

AD, GOF Mutation

Lymphadenopathie, Splenomegalie.

Selektiver IgM Mangel

Unbekannt

?

?

Bakterielle Infektionen, z.B. Pneumokokken

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(κ) = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL)

1.1. FHL ohne Hypopigmentierung

Perforin Mangel, FHL2

Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen. Perforin ist wichtiges zytolytisches Protein

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

UNC13-D (unc-13 homolog D, Munc 13-4) Defekt, FHL3

Mutation im UNC 13-D-Gen, das die Vesikel zur Fusion brauchen

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

Syntaxin 11 Defekt, FHL4

Mutation im STX11-Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

STXBP2 (syntaxin binding protein 2, = Munc 18-2) Defekt, FHL5

Mutationen bei STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran

AR oder AD

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

FAAP24 Defekt

Mutation bei FAAP24

AR

EBV-induzierte Lymphoproliferation

1.2. FHL mit Hypopigmentierung

Chediak-Higashi  Syndrom

Defekt im LYST –Gen, gestörter lysosomaler Transport

AR

Partieller Albinismus, Hepatosplenomegalie, HLH, niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase

Griscelli Syndrom Typ 2

Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase für das Andocken der sekretorischen Vesikeln an Zellmembran

AR

Partieller Albinismus; Fieber, HLH; niedrige NK und CTL-Aktivitäten

Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 2

Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex

AR

Partieller Albinismus, rezidivierende Infekte, Lungenfibrose, Blutungsneigung, HLH, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung

Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 10

Mutationen im AP3D1-Gen

AR

Partieller Albinismus, rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Hörverlust, Krämpfe, Entwicklungsverzögerung

2. Genetische Defekte der regulatorischen T-Zellen

IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal

Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen

XL

Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen, IgA und IgE ↑

IPEX-like, CD25-Mangel

Mutation bei IL2RA, Defekt der IL-2Ra-Kette

AR

Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine CD4+/CD25+ Zellen

CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4) Defekt (ALPSV)

Mutation im CTLA4 Gen. Das Protein macht negative Regulation der T-Zell-Aktivierung

AR

Autoimmunzytopenien, Enteropathie, interstitielle Lungenerkrankung, lymphoide Infiltrate in nicht-lymphatischen Organen, Infektneigung. B-, T- und Treg Zellen ¯

LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein) Defekt

Mutation bei LRBA CD4- und B-Zellen vermindert. T-Zell Dysregulation. Hypogammaglobulinämie

AR

Rezidivierende Infektionen, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion

STAT3 GOF Defekt

GOF Mutation bei STAT3

AD

Rezidivierende Infektionen, Lymphoproliferation, organbezogene Autoimmunität. B- und T-Zellen vermindert, verstärkte TH17 Differenzierung

BACH Defekt

Mutation bei BACH

AD

Lymphozytäre Kolitis, sinopulmonale Infektionen

3. Autoimmunität mit oder ohne Lymphoproliferation

APECED = Autoimmunpolyendo-krinopathie mit Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie (= APS-1)

Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von „Selbst“-Toleranz im Thymus

AR oder AD

Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahnschmelzhypoplasie, Alopecia areata, perniziöse Anämie, Enteropathie

ITCH (itchy E3 ubiquitin protein ligase) Defekt

Mutationen bei ITCH, einer E3 Ubiquitin-Ligase, die Ubiquitin auf Signalmoleküle überträgt incl. PLCg1

AR

Multiorgan-Autoimmunität mit Thyreoiditis, Typ 1 Diabetes, früh manifeste chronische interstitielle Lungenerkrankung, Gedeihstörung, Enteropathie, Entwicklungsverzögerung, faciale Dysmorphie

ZAP-70 Defekte (hypomorph und aktivierend)

Mutation bei ZAP-70

AR LOF + GOF

Schwere Autoimmunität. CD8 Zellen stark ↓, CD4 N/¯, B-Zellen N/¯

Tripeptidyl Peptidase II Defekt

Mutation bei TPP2, das eine Serin-Exopeptidase kodiert für extralysosomalen Peptidabbau

AR

Schwere Autoimmunzytopenien, variable Lymphoproliferation, Hypergammaglobulinämie, Infektneigung. Verminderung von B- und T-Zellen, Immundysregulation, verfrühte Immunseneszenz

JAK1 GOF Defekt

Mutation bei JAK1

AD GOF

HSM, Eosinophilie, eosinophile Enteritis, Wachstumsverzögerung, virale Infektionen

Prolidase-Mangel

Mutation bei PEPD

AR

Oft Autoantikörper, chronische Hautulzera, Ekzem, Infektneigung

4. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS). Nur teilweise als „Immundefekt“ anzusehen

ALPS-FAS, CD95 Mangel (Canale Smith Syndrom)

Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor CD95/Fas.

AD oder AR

Schwere Erkrankung, Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL-10 und Vitamin B12

ALPS-FASLG, CD95-Ligand Mangel (Canale Smith Syndrom)

Mutationen im FASLG Gen, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, SLE, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, keine Erhöhung von FasL

ALPS-Caspase 10, Caspase 10 Defekt (Canale Smith Syndrom)

Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AD

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

ALPS-Caspase 8, Caspase 8 Defekt (Canale Smith Syndrom)

Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg)

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie,  gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppelt-negativer T-Zellen

FADD Defekt

Mutation bei FADD, Defekt des mit FAS assoziierten Adaptermoleküls

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzephalopathie und Leberdysfunktion

5. Immundysregulation mit Colitis

IL-10 Defekt

Mutationen im IL-10 Gen

AR

Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL-10

IL-10Rα Defekt

Mutationen bei IL10RA, dem IL-10RA Gen

AR

Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie

IL-10Rβ Defekt

Mutationen bei IL10RB, dem IL-10RB Gen

AR

Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie

NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-cells) Haploinsuffizienz

Hemizygote Deletion von NFAT5

AD

Chronisch entzündliche Darmerkrankung, rezidivierende Atemwegsinfektionen. Verminderung von Memory B-Zellen und Plasmablasten

6. Immundysregulation mit Anfälligkeit gegenüber EBV/Lymphoproliferation

SH2D1A (src Homologie Domäne 2 oder SLAM-assoziiertes Protein (SAP)) Defekt (XLP1)

Mutationen bei SH2D1A, einem Adapterprotein das intrazelluläre Signalübertragung reguliert

XL

Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH,
Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom,
Hypogammaglobulinämie. Fehlen von iNKT-Zellen, reduzierte NK- und CTL-Aktivität

XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) Defekt (XLP2)

Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von T-Zellen für Apoptose

XL

Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige iNKT-Zellen

CD27 Defekt

Defekt bei CD27 einem Mitglied der TNF-R Superfamilie (TNFRSF7), nötig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T-Zell Immunität.

AR

EBV-induzierte Hypogammaglobulinämie und Symptome, HLH. Aplastische Anämie, Lymphom. Keine Memory B-Zellen. Niedrige iNKT-Zellen.

CTPS1 Defekt

Mutation im CTPS1 Gen. CTP Synthase 1, nötig für T-Zell-Aktivierung

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen (EBV, VZV), EBV Lymphoproliferation, B-Zell non-Hodgkin Lymphom. B- und T-Zellen sowie Ig möglicherweise normal.

RASGRP1 Defekt

Mutation bei RASGRP1

AR

Rezidivierende Pneumonien, Herpesinfektionen, EBV-assoz. Lymphom

CD70 Defekt

Mutation bei CD70 (TNFSF7)

AR

EBV Anfälligkeit, M. Hodgkin. T- und B-Zell Dysfunktion, niedrige Treg

RLTPR (CARMIL2)

Mutation bei RLTPR

AR

Rezidivierende bakterielle, mykobakterielle und Pilz-Infektionen, virale Warzen, Mollusken, EBV Lymphoproliferation, andere Malignome, Atopie

ITK (IL2 induzierbare Tyrosinkinase) Defekt

Mutation im ITK-Gen, nötig für T-Zell-Aktivierung

AR

EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP, Lymphome. Hypogammaglobulinämie möglich

MAGT1 (magnesium transporter protein 1) Defekt

Mutation bei MAGT1, dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZR-Signalling

XL

EBV-Infektion, Lymphom, andere virale GI- und Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE (recent thymic emigrants) vermindert

PRKCd Defekt

Mutationen bei PRKCD, Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert

AR

Lymphoproliferation, rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, SLE-ähnliche Autoimmunität (Nephrose, Antiphospholipidsyndrom). Apoptosedefekt in CD5+ B-Zellen, diese sind ↑

NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.

Tabelle 6: Defekte der Phagozyten-Zahl, -Funktion, oder –Zahl/-Funktion

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

1. Defekte der Neutrophilen-Entwicklung, kongenitale Neutropenien

Elastase  Defekt (Schwere angeborene Neutropenie 1 = SCN1)

Mutation bei ELANE (elastase, neutrophil expressed). Protein ist falsch gefaltet, Apoptose gesteigert

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie. Manifestation als SCN oder zyklische Neutropenie

GFI 1 (growth factor independent 1 transcription repressor) Defekt (SCN2)

Mutation bei GFI1, gestörte Suppression  von ELANE

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie

HAX1 Defekt (Kostmann Syndrom, SCN3)

Mutation bei HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen-Apoptose

AR

Kognitive und neurologische Defekte bei Patienten mit Mutationen in beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie

G6PC3 Defekt (SCN4)

Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6-Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte Neutrophilen-Apoptose

AR

Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit

VPS45 (vacuolar protein sorting 45 homolog) Defekt (SCN5)

Mutation bei VPS45, welches den intrazellulären Vesikeltransport reguliert

AR

Extramedulläre Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie

Glykogenose Typ Ib

Mutation bei G6PT1, Glukose-6-Phosphat Transporter 1

AR

Neutropenie, Hunger-Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie

WAS GOF Defekt, X-chromosomale Neutropenie

GOF Mutation bei WAS (WASP-Gen, Regulator des Aktin-Zytoskeletts): Verlust der Autoinhibition

XL, GOF

Monozytopenie möglich

P14 (LAMTOR2 = late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 2) Mangel

Mutationen bei LAMTOR2, dem endosomalen Adapterprotein 14

AR

Partieller Albinismus, Kleinwuchs, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert

Barth Syndrom (3-Methylglutaconic aciduria type II)

Mutation im Tafazzin-Gen TAZ → abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolismus

XL

Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung

Cohen Syndrom

Mutation im VPS13B-Gen

AR

Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Taubheit, Adipositas. Störung der myeloiden Differenzierung

Poikilodermie mit Neutropenie (Clericuzio Syndrom)

Mutation bei USB1

AR

Poikilodermie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie, Neutropenie, MDS

JAGN1 (jagunal homolog 1) Defekt

Mutation bei JAGN1, das einen sekretorischen Stoffwechselweg reguliert

AR

Osteopenie, Störung der myeloiden Differenzierung

3-Methyl-Glutaconacidurie

Mutation bei CLPB

AR

Mikrozephalie, Hypoglykämie, komplexe neurologische Symptome, i.u. Wachstumsretardierung, Hypotonie, Ataxie, Krämpfe, Katarakt. Störung der myeloiden Differenzierung

G-CSF-Rezeptor Defekt

Mutation bei CSF3R, dem G-CSF Rezeptor

AR

Resistenz gegenüber G-CSF Therapie

SMARCD2 Defekt

Mutation bei SMARCD2

AR

Neutropenia, Entwicklungsstörungen, skeletale Anomalien, Myelodysplasie

HYOU1 Defekt

Mutation bei HYOU1

AR

Hypoglykämie, inflammatorische Komplikationen

2. Störungen der Motilität

Leukozyten Adhäsionsdefekt 1 (LAD1)

Mutation in ITGB2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

AR

Verspäteter Abfall der Nabelschnur, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

Leukozyten Adhäsionsdefekt 2 (LAD2)

Mutation bei SLC35C1/FUCT1, dem GDP-Fucose-Transporter

AR

Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)

Leukozyten Adhäsionsdefekt 3 (LAD3)

Mutation bei FERMT3/KINDLIN3: Gestörte Rap1-Aktivierung der ß1-3-Integrine

AR

Wie LAD1 + Blutungsneigung

Rac 2 (ras-related C3 botulinum toxin substrate 2) Defekt

Mutation der GTPase RAC2, keine Regulation des Aktinskeletts

AD

Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

ß-Aktin Defekt

Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

AD

Mentale Retardierung, Kleinwuchs

Lokalisierte juvenile Periodontitis

Mutation bei FPR1 (Formylpeptid- und Chemokin-Rezeptor)

AR

Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf FMLP

Papillon-Lefèvre Syndrome

Störung im CTSC (Cathepsin C) -Gen: Störung der Kathepsin-Aktivierung von Serinproteasen

AR

Periodontitis, einige Patienten mit palmo-plantarer Hyperkeratose

Spezifischer Granulamangel

Mutation bei CEBPE, C/Enhancer-bindendem Protein ε; = myeloider Transkriptions-faktor

AR

Neutrophile mit bilobulären Zellkernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen

Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom

Mutation bei SBDS, führt zu Ribosomopathie

AR

Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie

WDR1 Defekt

Mutation bei WDR1

AR

Leichte Neutropenie, schlechte Wundheilung, schwere Stomatitis, Herniierung der Neutrophilenkerne

Zystische Fibrose

Mutation bei CFTR

AR

Respiratorische Infektionen, exokrine Pankreasinsuffizienz, erhöhter Chloridgehalt im Schweiß

Shwachman-Diamond Syndrom bei DNAJC21 Defekt

Mutation bei DNAJC21

AR

Metaphyseale Veränderungen, Kleinwuchs, Entwicklungsverzögerung, pankreatische Dysfunktion, Knochenmarksversagen

Neutropenie mit kombiniertem ID infolge MKL1 Defekt

MKL1

AR

Leichte Thrombozytopenie

3. Defekte im respiratorischen Burst

X-chromosomale septische Granulomatose

Defekt bei CYBB (gp91 phox), nötig für Elektronentrans-port

XL

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich bei großer Deletion

(Autosomal rezessive septische Granulomatose, p22 phox Defekt

Mutation in CYBA (Elektronentrans-portprotein)

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation.

Keine O2 Bildung, kein intrazelluläres Killing

Autosomal rezessive septische Granulomatose, p47 phox Defekt

Defekt bei NCF1 (Adapterprotein),

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation.

Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing

Autosomal rezessive septische Granulomatose, p67 phox Defekt

Defekt bei NCF2 (aktivierendes Protein)

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation.

Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing

Autosomal rezessive septische Granulomatose, p40 phox Defekt

Defekt bei NCF4 (aktivierendes Protein)

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation.

Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing

G6PD Defekt Klasse 1

Mutation bei G6PD

XL

Rezidivierende Infektionen

4. Andere non-lymphozytäre Defekte

GATA2 (GATA binding protein 2) Defekt (MonoMAC)

Mutation in GATA2, Verlust der Stammzellen für Monozyten, DC, NK und B-Zellen

AD

Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Histoplasmose, Papillomviren. Alveolarproteinose, MDS/AML/CMML

Pulmonale Alveolarproteinose bei CSF2RB Defekt

Mutation in CSF2RB, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung

AR

Alveolarproteinose

Pulmonale Alveolarproteinose bei CSF2RA Defekt

Mutation in CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung

XL (pseudoautosomal)

Alveolarproteinose

 

Tabelle 7 Störungen der intrinsischen und natürlichen (innate) Immunität

1. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD)

Interleukin-12 und IL-23 Rezeptor ß1 Defekt

Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rß1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ

Interleukin-12p40 Defekt

Mutation bei IL-12B. Kodiert p40, Untereinheit von IL-12 und IL-23

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ

IFN-γ Rezeptor 1 Defekt

Defekt in IFNGR1 (IFN-β-bindende Kette)

AR/AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ, gestörtes Signalling

IFN-g Rezeptor 2 Defekt

Defekt in IFNGR2 (akzessorische Kette des Rezeptors)

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ

STAT1 Defekt (AD Form)

Mutation in STAT1 (LOF!)

AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Nur gestörtes IFN-γ-Signalling

Makrophagen-gp91 phox Defekt

Keimbahnmutation in CYBB, relevant nur in Mj

XL

Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Gestörtes Killing durch Makrophagen

IRF8 (interferon regulatory factor 8) Defekt (AD Form)

Defekt in IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch CD1c+ myeloide dendritische Zellen (MDC)

AD

Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen

IRF8- Defekt (AR Form)

Defekt in IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch CD1c+ DC

AR

Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen und diversen anderen Infektionen

Tyk2 (Tyrosinkinase 2) Defekt

Mutationen in TYK2

AR

Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Gestörtes Signalling für diverse Zytokine. Erhöhtes IgE möglich

ISG 15 Defekt

Mutation in ISG15, einem durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitin-ähnlichen Protein

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Verkalkungen im Gehirn. Gestörte Bildung von IFN-g

RORc (RAR-related orphan receptor C) Defekt

Mutation in RORC

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Candida. Fehlende IFN-γ Produktion, völliges Fehlen von IL-17A/F produzierenden T-Zellen

JAK1 LOF Defekt

Mutation bei JAK1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Viren, Urothel-Ca.

2. Epidermodysplasia verruciformis

EVER1 Defekt

Mutationen in TMC6. Beide EVER Proteine sind vermutlich an intrazellulärer Zinkhomöostase beteiligt

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs. Defekte in Keratinozyten und Leukozyten

EVER2 Defekt

Mutationen in TMC8

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs Defekte in Keratinozyten und Leukozyten

WHIM (Warzen, Hypogammaglo-bulinämie, Infektionen, Myelokathexis) Syndrom

Gain-of-function Mutation in CXCR4, Rezeptor für CXCL12

AD GOF

Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung durch CXCL12 (SDF-1). Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Hypogammaglobulinämie

3. Prädisposition zu schweren viralen Infektionen

STAT1 LOF Defekt

LOF Mutationen bei STAT1

AR

Schwere virale und mykobakterielle Infektionen. Störung der STAT1-abhängigen Antwort auf IFNa und IFNb. Störungen bei T- und NK-Zellen

STAT2 Defekt

Mutationen in STAT2. Response auf Typ 1-Interferone gestört

AR

Schwere Virusinfektionen, z.B. disseminierte Impfmasern. Störung der STAT2-abhängigen Antwort auf IFNa und IFNb. Störungen bei T- und NK-Zellen

IRF7 (interferon regulatory factor 7) Defekt

Mutationen bei IRF7

AR

Schwere Influenza Erkrankung. Störung der Synthese aller Typ1-Interferone. Störungen in hämatopoetischen und nicht-hämatopoetischen Zellen

IFNAR2 Defekt

Mutationen bei IFNAR2

AR

Schwere Virusinfektionen, z.B. disseminierte Impfmasern oder HHV6-Infektionen

CD16 Defekt (niedrigaffiner Fcg Rezeptor)

Mutationen bei FCGR3A

AR

Anfälligkeit gegenüber schweren Virusinfektionen, z.B. HSV, EBV, HPV

MDA5 LOF Defekt (= Singleten Merten Sy. ?)

Mutationen bei IFIH1

AR

Anfälligkeit gegenüber Rhino- und anderen RNA-Viren

4. Herpes simplex Enzephalitis

TLR3 Defekt

Mutationen in TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

AD oder AR

HSV-1 Enzephalitis (inkomplette Penetranz für diesen und folgende Defekte)

UNC93B1 (unc-93 homolog B1) Defekt

UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AR

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

TRAF3 (TNF receptor associated factor 3) Defekt

TRAF3, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l

AD

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

TRIF Defekt

Mutation bei TICAM1 (toll-like receptor adaptor molecule 1), beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AD oder AR

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

TBK1 (TANK-binding kinase 1) Defekt

Mutation bei TBK1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AD

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

IRF3 Defekt

Mutation bei IRF3

AD

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

5. Disposition zu invasiven Pilzinfektionen

CARD9 Defekt

Mutation bei CARD9. Gestörter Signalweg über CARD9

AR

Invasive Candida-Infektionen, tiefe Dermatophytosen, invasive Infektionen mit anderen Pilzen.

6. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC)

IL-17RA Defekt

Mutation bei IL-17RA. Kein Signal durch IL-17 induzierbar

AR

CMC, Follikulitis. Defekt in Epithelzellen, Fibroblasten, Monozyten

IL-17RC Defekt

Mutation bei IL-17RC

AR

CMC. Kein Signal durch IL-17 induzierbar. Defekt in Epithelzellen, Fibroblasten, Monozyten

IL-17F Defekt

Mutation bei IL-17F

AD

CMC, Follikulitis. Reduzierte funktionell aktive IL-17-Dimere. Defekt in T-Zellen

STAT1 gain-of-function

Mutationen bei STAT1, niedrige TH17-Zellen

AD GOF

CMC, Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren (HSV), Autoimmunität (Thyreoiditis, Diabetes, Zytopenien), Enteropathie. Defekt in B-/T-Zellen und Monozyten

ACT1 Defekt

Mutation bei TRAF3IPT2. Fehlender Response auf IL-17 Isoformen

AR

CMC, Follikulitis, Blepharitis, Makroglossie

DECTIN-1 Defekt

Mutation bei DECTIN-1

AR

CMC, Onychomykosen. Defiziente Produktion von IL-17 nach Stimulation mit ß-Glucan oder Candida

7. Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings mit Suszeptibilität gegenüber Bakterien

IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK-4) Mangel

Mutation bei IRAK4

AR

Bakterielle Infektionen. Störung des TLR und IL-1R Signallings. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten

MyD88 Defekt

Mutation in MyD88

AR

Bakterielle Infektionen. Störung des TLR und IL-1R Signallings. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten

IRAK-1 Defekt

Mutation bei IRAK1

XL

Bakterielle Infektionen. X-chromosomales MECP2 Defektsyndrom infolge großer de novo Xq28 chromosomaler Deletion incl. MECP2 und IRAK1. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten

TIRAP Defekt

Mutation bei TIRAP

AR

Schon früh Staphylokokkeninfektionen. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten

8. Andere angeborene Defekte der Immunität mit Beteiligung nicht-hämatopoetischer Gewebe

Isolierte angeborene Asplenie (ICA) bei RPSA Defekt

Mutation bei RPSA (kodiert für eine Komponente der kleinen Ribosomen-Untereinheit)

AD

Fehlen der Milz, Infektionen mit bekapselten Bakterien

Isolierte angeborene Asplenie (ICA) bei HMOX Defekt

Mutation bei HMOX

AR

Hämolyse, Nephritis, Inflammation

Trypanosomiasis

Mutation bei APOL-1

AD

Trypanosomiasis

Akutes Leberversagen bei NBAS Defekt

Mutation bei NBAS

AR

Fieber-induziertes Leberversagen

Akute nekrotisierende Enzephalopathie

RANBP2

AD

Fieber-induzierte akute Enzephalopathie

Osteopetrosis bei CLCN7 Defekt

CLCN7

AR

Osteopetrosis, Hypokalzämie, neurologische Auffälligkeiten

Osteopetrosis bei SNX10 Defekt

SNX10

AR

Osteopetrosis mit Visusbeeinträchtigung

Osteopetrosis bei OSTM1 Defekt

OSTM1

AR

Osteopetrosis, Hypokalzämie, neurologische Auffälligkeiten

Osteopetrosis bei PLEKHM1 Defekt

PLEKHM1

AR

Osteopetrosis

Osteopetrosis bei TCIRG1 Defekt

TCIRG1

AR

Osteopetrosis, Hypokalzämie

Osteopetrosis bei TNFRSF11A Defekt

TNFRSF11A

AR

Osteopetrosis

Osteopetrosis bei TNFSF11 Defekt

TNFSF11

AR

Osteopetrosis, starke Wachstumsverzögerung

NCSTN Defekt Hidradenitis suppurativa

NCSTN

AD

Hidradenitis suppurativa mit Akne

PSEN Defekt Hidradenitis suppurativa

PSEN

AD

Hidradenitis suppurativa mit kutanen Hyperpigmentierungen

PSENEN Defekt Hidradenitis suppurativa

PSENEN

AD

Hidradenitis suppurativa

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rγ1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ-Rezeptor aktiviert wird.

XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-κB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-κB, Nukleärer Faktor κB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

Tabelle 8: Autoinflammatorische Erkrankungen

1. Typ 1 Interferonopathien

TREX1 (three prime repair exonuclease 1, = DNase III) Defekt, Aicardi-Goutieres Syndrom Typ 1

Mutationen bei TREX1, einer Nuklease nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR/ AD

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen

RNASEH2B Defekt, AGS2

Mutationen bei RNASEH2B, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen

RNASEH2C Defekt, AGS3

Mutationen bei RNASEH2C, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen

RNASEH2A Defekt, AGS4

Mutationen bei RNASEH2A, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen

SAMHD1 Defekt, AGS5

Mutationen bei SAMHD1, das einen Negativregulator der immunstimulatori-schen Antwort auf DNA darstellt

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose mit Laktaterhöhung, Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen. Mundulzera, Vaskulitis, Arthropathie

ADAR1 (adenosine deaminase, RNA-specific) Defekt, AGS6

Mutationen bei ADAR1, einer RNA-spezifischen Adenosindesamina-se

AR

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung

Aicardi-Goutieres Syndrom 7, AGS7

IFIH1 Mutation. Produkt kodiert intrazellulären IFN Rezeptor

AD

Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung

Spondyloenchondro-dysplasia mit Immundysregulation (SPENCD)

Mutationen bei ACP5, einer Tartrat-resistenten sauren Phosphatase (TRAP). Führt zu Hochregulierung von IFN-a

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, intrakranielle Verkalkungen, SLE-ähnliche Autoimmunität, Raynaud Symptome, Vitiligo, Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie

STING- (stimulator of interferon genes) assoziierte Vaskulopathie

Mutation bei TMEM173, einem Stimulator für IFN-Gene. STING aktiviert NFkB und IRF3 Signalwege

AR

Schwere früh manifeste autoinflammatorische Vaskulopathie

X-chromosomale Erkrankung mit retikulären Pigmentierungen

Mutation bei POLA1

XL

Hyperpigmentierung, charakteristische Facies, Lungen- und GI Beteiligung

USP18 Defekt

Mutation bei USP18

AR

TORCH-ähnliches Syndrom

CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatitis with lipodystrophy)

Mutation bei PSMB8

AR oder AD

Kontrakturen, Pannikulitis, ICC, Fieber

CANDLE

Defekte bei PSMA3 (kodiert α7), PSMB4 (kodiert β7), PSMB9 (kodiert β1i), und POMP (proteasome maturation protein)

   

2. Defekte des Inflammasoms

Familiäres Mittelmeerfieber

Mutation bei MEFV

AR oder AD

Rezidivierendes Fieber, Serositis und Inflammation ansprechend auf Colchicin. Disoposistion zu Vaskulitis und entzündlicher Darmerkrankung

Mevalonatkinase Defekt (Hyper IgD Syndrom)

Mutation bei MVK

AR

Periodisches Fieber, Leukozytose, hohes IgD

Muckle-Wells Syndrom

Mutation bei NLRP3 (= NALP3 CIAS1 oder PYPAF1)

AD GOF

Urticaria, SNHL, Amyloidose

Familiäres Kälte-autoinflammatorisches Syndrom 1

Mutation bei NLRP3

AD GOF

Nicht-juckende Urticaria, Arthritis, Schüttelfrost, Fieber und Leukozytose nach Kälteexposition

Familiäres Kälte-autoinflammatorisches Syndrom 2

Mutation bei NLRP12

AD GOF

Nicht-juckende Urticaria, Arthritis, Schüttelfrost, Fieber und Leukozytose nach Kälteexposition

NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) oder CINCA (chronic infantile  neurologic cutaneous and articular syndrome)

Mutation bei NLRP3

AD GOF

Neonatal beginnender Rash, chronische Meningitis und Arthropathie mit Fieber und Inflammation

NLRC4-MAS (macrophage activating syndrome) or familial cold autoinflammatory syndrome 4

Mutation bei NLRC4

AD GOF

Schwere Enterocolitis, Makrophagenaktivierung

PLAID (PLCg2 associated antibody deficiency and immune dysregulation) oder familiäres Kälte- autoinflammatorisches Syndrom 3  oder APLAID (c2120A>C)

Mutation bei PLCG2

AD GOF

Kälte-Urticaria, Hypogammaglobulinämie, Autoinflammation

NLRP1 deficiency

Mutation bei NLRP1

AR

Dyskeratosis, Autoimmunität und Arthritis

3. Non-Inflammason abhängige Autoinflammation

TRAPS (TNF receptor-associated periodic syndrome)

Mutation bei

TNFRSF1A

AR

Rezidivierendes Fieber, Serositis, Rash, okuläre oder Gelenkentzündung

PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) Syndrom, Hyperzinkämia und Hypercalprotectinämie

Mutation bei

PSTPIP1 (= C2BP1)

AD

Destruierende Arthritis, inflammatorischer Rash, Myositis

Blau Syndrom

Mutation bei

NOD2 (= CARD15)

AD

Uveitis, granulomatöse Synovitis, Camptodactylie, Rash, cranielle Neuropathien, 30% entwickeln Crohn-Colitis

ADAM17 Defekt

Mutation bei ASAM17

AR

Früh manifeste Durchfälle und Hautläsionen

CRMO (chronic recurrent multifocal osteomyelitis) und congenitale dyserythropoietische Anämie  (Majeed Syndrom)

Mutation bei LPIN2

AR

Chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis, transfusionpflichtige Anämie, inflammatorische Hauterkrankung

DIRA (deficiency of the Interleukin 1 Receptor Antagonist)

Mutation bei IL1RN

AR

Neonatal beginnende sterile multifokale Osteomyelitis, Periostitis und Pustulose

DITRA (deficiency of IL-36 receptor antagonist)

Mutation bei IL36RN

AR

Pustuläre Psoriasis

SLC29A3 Defekt

Mutation bei SLC29A3

AR

Hyperpigmentierung, Hypertrichose, Histiocytose-Lymphadenopathie + Syndrom

CAMPS (CARD14 mediated psoriasis)

Mutation bei CARD14

AD

Psoriasis

Cherubism

Mutation bei

SH3BP2

AD

Knochendegeneration in Kiefergelenken

COPA Defekt

Mutation bei COPA

AD

Autoimmune inflammatorische Arthritis und interstitielle Lungenerkrankung mit Th17 Dysregulation und autoantikörperbildung

Otulipenia/ORAS

Mutation bei OTULIN

AR

Fieber, Diarrhöe, Dermatitis

A20 Defekt

Mutation bei

TNFAIP3

AD LOF

Arthralgien, mukosale Ulzera, okuläre Inflammation 

ADA2 Defekt

Mutation bei CECR1. Beteiligt an Inaktivierung von extrazellulärem Adenosin

AR

Früh manifeste PAN mit Fieber und frühzeitigen Schlaganfällen

AP1S3 Defekt

Mutation bei AP1S3

AR

Pustuläre Psoriasis

 

Tabelle 9: Komplementdefekte

Defekt

Defekt

Vererbung

Wichtigste klinische Symptome

C1q Defekt

Mutation bei C1QA

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar.

C1q Defekt

Mutation bei C1QB

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar.

C1q Defekt

Mutation bei C1QC

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar.

C1r Defekt

Mutation bei C1R

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. CH50 nicht messbar.

C1s Defekt

Mutation bei C1S

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. CH50 nicht messbar.

Kompletter C4 Defekt (C4A + C4B)

Mutation bei C4A + C4B

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Ein kompletter C4 Defekt erfordert biallelische Mutationen/Deletionen/Konversionen bei C4A und C4B. Partielle Defekte bei C4A oder C4B sind relativ häufig, die Klinik ist aber milder

C2 Defekt

Mutation bei C2

AR

SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis, Infektionen mit bekapselten Erregern, Atherosklerose

C3 Defekt, LOF

Mutation bei C3

AR LOF

Rezidivierende eitrige Infektionen, Glomerulonephritis. Atypisches HUS

C3 Defekt, GOF

Mutation bei C3

AD GOF

Atypisches HUS

C3 Dysfunktion

p. I734T Mutation bei C3

AR

C3 Glomerulopathie

C5 Defekt

Mutation bei C5

AR

Neisseria-Infektionen, SLE

C6 Defekt

Mutation bei C6

AR

Neisseria-Infektionen

C7 Defekt

Mutation bei C7

AR

Neisseria-Infektionen

C8α Defekt

Mutation bei C8A

AR

Neisseria-Infektionen

C8γ Defekt

Mutation bei C8G

AR

Neisseria-Infektionen

C8β Defekt

Mutation bei C8B

AR

Neisseria-Infektionen

C9 Defekt

Mutation bei C9

AR

Geringes Risiko für Neisseria-Infektionen

MASP2 Mangel

Mutation bei MASP2. Defiziente Aktivierung des Lektinweges

AR

Eitrige Infektionen, entzündliche Lungenerkrankung, Autoimmunität

Ficolin-3 Defekt

Mutation bei FCN3, beteiligt an Aktivierung des klassischen Weges

AR

Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege, Abszesse. Störung der Bildung von Pneumokokken-Ak

2. Regulatorische Komplementdefekte

C1 Inhibitor Defekte

C1-Inhibitor Homozygotie (sehr selten)

Mutationen bei SERPING1

AR

Milde Form des hereditären Angiödems

C1-Inhibitor Heterozygotie

Typ I = Antigenmangel

Mutationen bei SERPING1

AD

Hereditäres Angioödem

Typ II = Dysfunktion

Mutationen bei SERPING1

AD

Hereditäres Angioödem

Typ III = Östrogen-abhängig; Antigen und in vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht.

Teilweise Mutationen im Gerinnungsfaktor XII, verstärkte Aktivierung von Kallikrein

?

Hereditäres Angioödem bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss

Defekt von Faktor B GOF

Mutation bei CFB, führt zu gesteigerter AP50 Aktivität

AD GOF

Atypisches HUS

Defekt von Faktor B LOF

Mutation bei CFB, führt zu verminderter AP50 Aktivität

AD LOF

Infektionen mit bekapselten Bakterien

Faktor D Defekt

Mutation bei CFD

AR

Neisseria-Infektionen

Properdin Defekt

Mutation bei CFP

XR

Neisseria-Infektionen

Faktor I Defekt

Mutation bei CFI

AR

Rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien, aHUS, MPGN, Präeklampsie. Spontane Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch

Faktor H Defekt

Mutation bei CFH

AR oder AD

Rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien, aHUS, MPGN, Präeklampsie. Spontane Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch

Defekte der Faktor H related proteins

Mutationen bei CFHRP1-5. Diese Faktoren binden C3b.

AR oder AD

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, Neisseria Infektionen. CH50 u. AP50 normal, Nachweis von Auto-Ak gegen H

Thrombomodulin Defekt

Mutation bei THBD, beteiligt an Gerinnungs- und Komplementregu-lation.

AD

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom. CH50 u. AP50 normal

Komplement-Rezeptor 3 Mangel

Mutation bei ITGB2

AR

Identisch mit LAD 1, s. Tab. 5

3MC Syndrom,

COLEC11 Defekt

Mutation bei COLEC11, bindet MASP-1 und MASP-3

AR

Fehlen des Typ C-Lektins CLK1, faciale Dysmophie, Spaltbildung, Kraniosynostose, Lernbehinderung, benitale, vesicorenale und Gliederfehlbildungen (3MC Syndrom)

Komplement-Rezeptor 2 Mangel (CD21 Defekt)

Mutation bei CD21

AR

Ist bereits in Tab. 3 aufgeführt

Membran-Kofaktor-Protein (MCP, CD46) Defekt

Mutation bei CD46, beteiligt an Spaltung von C3b und C4b

AD

Infektionen, atypisches HUS, Präeklampsie

MAC-Inhibitor Defekt (CD59)

Mutation bei CD59, reguliert Bildung des Membranattacke-Komplexes

AR

Neigung zu Komplement-vermittelter Hämolyse, Polyneuropathie

CD55 Defekt (CHAPEL Erkrankung)

Mutation bei CD55

AR

Proteinverlustenteropathie, Thrombosen

MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II.
* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).
** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B
# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden (HAE Typ III). Es können mehrere Formen unterschieden werden.

Tab. 10: Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte (in Klassifikation von 2017 nicht mehr enthalten)

Assoziiert mit somatischen Mutationen

ALPS-SFAS

Somatische Mutationen bei TNFRSF6. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoimmunzytopenien. Apoptose defekt

RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD)

Somatische Mutation bei KRAS (GOF).  Doppelt-negative T-Zellen normal

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, autoimmune Zytopenien, Granulozytose, Monozytose/ALPS-ähnlich

(RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD)

Somatische Mutation bei NRAS (GOF). Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, Lymphozytose

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoantikörper/ ALPS-ähnlich

Phänokopien assoziiert mit Autoantikörpern

Immundefekt mit Beginn im Erwachsenenalter

Autoantikörper gegen IFN-g. Verminderung naiver T-Zellen

-

Mykobakterielle, Pilz-, Salmonellen-, VZV-Infektionen. MSMD oder CID

Rezidivierende Haut- und Viszeralinfektionen

Autoantikörper gegen IL-6

-

Staph.-Infektionen, STAT3-Mangel

Pulmonale Alveolarproteinose

Autoantikörper gegen GM-CSF

-

Pulmonale Alveolarproteinose, Kryptokokkenmeningitis, CSF2RA Mangel

Erworbenes Angioödem

Autoantikörper gegen C1 INH

-

Mangel an C1 INH

Atypisches HUS

Autoantikörper gegen H

-

aHUS, spontane Aktivierung des alternativen Weges

Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.

Literatur

Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Crow YJ, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck J, Tang MLK, Tangye SG, Torgerson TR, Sullivan KE. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol. 2017 Dec 11. doi: 10.1007/s10875-017-0464-9. [Epub ahead of print]

An Experten vorgeschlagene Ergänzungen/Änderungen, z.T. in deutsche Version integriert:

HAE Typ 3
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28601681

RELA Haploinsuffizienz
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28600438

C3 Dysfunktion
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26471127

1 APDS
No 125 is PIK3R1 deficiency
No 128 is PIK3CD mutation (GOF)
No 129 is PIK3R1 deficiency (LOF)
It is not quite clear what is the difference between 125 and 129. Further, activating mutations leading to APDS have been described for the p85 and p110 chains. Is it possible to make this clearer?

2 Omenn phenotype
It is no longer mentioned. For me it is clear that it is no “syndrome” because 11 different mostly monogenic disorders are possible associated with this phenotype. As many people might be confused a brief sentence should clarify this.

3 MRE11 deficiency
This has been described as an AT-like disorder. For Review see
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21252998

4 Good’s syndrome
Of course it is not monogenic but it is clearly an immunodeficiency. What shall we do with these pts?

5 CMC
I miss DECTIN-1 deficiency which has been described here
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19864674
Of course, it has been discussed
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20107226
A brief statement could clarify this

6 Complement deficiencies
I have missed the 3MC syndrome described here
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21258343
Here, the lectin pathway is clearly affected
Hereditary angioedema is mentioned only once. I think that we should clearly differentiate between
Type 1 (deficiency)
Type 2 (dysfunction)
Type 3 (HAE with normal protein and function)
- With factor XII mutation
- With plasminogen mutation
- Possibly: plasminogen activator inhibitor 2