V. Wahn
Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. Im deutschsprachigen Update wird die neueste Version dargestellt, basierend auf der Arbeit von Sullivan KE et al. (im Druck). Gegenüber 2015 sind diverse neue Immundefekte integriert worden. Das Gliederungskonzept von 2015 wurde wiederum verändert:
- Kategorie 10 (Phänokopien) ist entfallen. Wegen der differenzialdiagnostischen Wichtigkeit wird diese Tabelle aber zur Orientierung beibehalten
- Einige Defekte, die nach Auffassung des Autors berücksichtigt werden sollten, sind gelb hervorgehoben, und am Ende sind die Defekte aufgeführt, die dem Expertengremium von mir zur Berücksichtigung vorgeschlagen wurden incl. Verweisen auf die Literatur.
- Autoinflammatorische Erkrankungen sind nun auch berücksichtigt, auch wenn die Klinik nicht klassischen „Immundefekten“ mit pathologischer Infektanfälligkeit entspricht.
Gene sollten eigentlich in Kursivschrift geschrieben sein. Darauf wurde der Einfachheit halber verzichtet. Sofern verfügbar, wird der Name der Gene und die Funktion der Genprodukte in den Spalten 1 oder 2 erläutert.
Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2017/8)
1. Defekte der humoralen und zellulären Immunität (kombinierte T/B/(NK)-Zell-Immundefekte incl. „SCID“) (Tabelle 2) 2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften (Tabelle 3) 3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (Tabelle 4) 4. Störungen der Immunregulation (Tabelle 5) 5. Defekte der Phagozytenzahl und/oder –funktion (Tabelle 6) 6. Defekte der intrinsischen und natürlichen Immunität (innate immunity, Tabelle 7) 7. Autoinflammatorische Erkrankungen (Tabelle 8) 8. Komplementdefekte (Tabelle 9) 9 Phänokopien (Tabelle 10, aus der Klassifikation 2015 beibehalten) |
---|
Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen). Auf eine Nummerierung wurde verzichtet. Immunologische Befunde finden sich in den Spalten 2 und 4.
Bezeichnung |
Pathogenese/Gendefekt/ Befunde |
Vererbung |
Besondere Merkmale und Befunde |
---|---|---|---|
1. SCID (T-B+)* |
|||
X-chromosomal (γc-Defekt) |
Mutationen in γ-Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren |
XL |
Stark verminderte Anzahl T- und NK-Zellen |
Autosomal rezessiv (JAK3 Defekt) |
Mutationen im JAK3-Gen, kodiert für Januskinase |
AR |
Stark verminderte Anzahl T- und NK-Zellen |
IL-7Rα Defekt |
Mutationen im IL7Rα-Gen |
AR |
Normale Anzahl an NK-Zellen |
CD45 Defekt |
Mutationen im PTPRC-Gen, CD45-Defekt |
AR |
Normale Anzahl an γ/δ-T-Zellen |
CD3δ-Defekt |
Mutationen im CD3δ-Gen |
AR |
Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen |
CD3ε-Defekt |
Mutationen im CD3ε-Gen |
AR |
Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen |
CD3ζ-Defekt |
Mutationen im CD3ζ-Gen |
AR |
Normale NK-Zellen Keine γ/δ T-Zellen |
Coronin 1A-Defekt |
Mutation im Coronin 1A-Gen |
AR |
Thymus vorhanden, aber kein Output von T-Zellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation |
LAT (linker for activation of T cells) Defekt |
LOF Mutation im LAT-Gen |
AR |
Adenopathie, Splenomegalie, rezidivierende Infektionen, Autoimmunität. Progressiver kombinierter ID, B- und CD4-Lymphopenie |
2. SCID (T-B-) |
|||
(i) DNA-Rekombinationsdefekte |
|||
RAG-1 (recombination activating genes) Defekt |
Mutationen im RAG1-Gen |
AR |
Störung bei der VDJ Rekombination |
RAG-2 Defekt |
Mutationen im RAG2-Gen |
AR |
Störung bei der VDJ Rekombination |
DCLRE1C (DNA cross-link repair 1C, = Artemis)-Defekt |
Mutationen im Artemis-Gen, Defekt im DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-Rekombination |
AR |
Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen |
DNA PKcs (DNA-dependent protein kinase catalytic subunit) Defekt |
Mutation im PRKDC-Gen, Defekt im DNA PKcs Rekombinase Reparatur Protein |
AR |
Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. Autoimmunität und Granulome möglich |
Cernunnos/XLF Defekt |
Mutation bei Cernunnos |
AR |
Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. |
DNA-Ligase IV Defekt |
Mutation bei LIG4 |
AR |
Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. |
Retikuläre Dysgenesie, mitochondrialer AK2- (mitochondriale Adenylatkinase) Defekt |
Mutationen im AK2-Gen, Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt) |
AR |
Neutropenie, t.w. Taubheit |
Adenosindesaminase (ADA) Mangel |
T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels |
AR |
NK-Zellen vermindert. Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leber- und ZNS-Symptome und Alveolarproteinose möglich, Harnsäure normal. Cave: Milde delayed und late onset Varianten möglich mit späteren und milderen Symptomen |
Weitere kombinierte Immundefekte (CID), manchmal weniger gravierend als ein SCID |
|||
DOCK2 (dedicator of cytokinesis 2) Defekt |
Mutationen bei DOCK2 (nötig für RAC1 Aktivierung, Aktinpolymerisation, T-Zell-Proliferation u.a.) |
AR |
NK-Anzahl normal, aber Funktion gestört. Niedrige PHA-Reaktion, niedrige TREC, gestörte Reaktionen auf IFN |
CD40-Ligand Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom) |
Mutationen im CD40-Ligand-Gen (TNFSF5 = CD 154), gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen, gestörter Switch-Vorgang. Keine B-Zellen mit sIgG |
XL |
Neutropenie, Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen, auch Cryptosporidien. Cave: IgM kann normal sein! |
CD40 Mangel |
Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen |
AR |
Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen, auch Cryptosporidien. Cave: IgM kann normal sein |
ICOS Defekt |
Mutationen bei ICOS, einem induzierbaren kostimulatorischen Molekül auf T-Zellen |
AR |
Pathologische Infektanfälligkeit, Autoimmunität. Granulome möglich |
CD3γ Defekt |
Mutationen im Gen für CD3γ |
AR |
Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität |
CD8 Defekt |
Mutationen bei CD8A (CD8α Gen) |
AR |
CD8 stark reduziert oder fehlend. Betroffene können asymptomatisch sein. |
ZAP-70 Defekt |
Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen. ZAP-70 ist ein wichtiges mit der ζ-Kette assoziiertes Signaltransduktions-element in T-Zellen |
AR |
CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität oder Immundysregulation |
MHC Klasse I Defekt |
Mutationen im TAP-1-Gen. Keine Expression von MHC I |
AR |
CD8 vermindert, CD4 normal. Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum |
MHC Klasse I Defekt |
Mutationen im TAP-2-Gen |
AR |
” |
MHC Klasse I Defekt |
Mutationen im TAPBP (Tapasin)-Gen |
AR |
” |
MHC Klasse I Defekt (= β2-Mikroglobulin Defekt) |
Mutationen im B2M-Gen. Keine Expression von MHC I. β2-Mikroglobulin ist Bestandteil des MHC I-Komplexes, aber auch von CD1a-c und FcRn) |
AR |
Sinopulmonale Infektionen, Granulome, Hypoproteinämie |
MHC Klasse II Defekt, Gruppe A |
Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier CIITA) |
AR |
Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegs- un GI-infektionen, Gallenwegs- und Lebererkrankungen. CD4 oft vermindert |
MHC Klasse II Defekt, Gruppe B |
Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXANK) |
AR |
„ |
MHC Klasse II Defekt, Gruppe C |
Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFX5) |
AR |
„ |
MHC Klasse II Defekt, Gruppe D |
Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXAP) |
AR |
„ |
DOCK8 Defekt |
Mutation im DOCK8-Gen |
AR |
T-, geswitchte B- und NK-Zellen ¯,IgM ¯, IgE , Eosinophilie, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom, schwere Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen, Pilz- und Virusinfektionen sowie Malignomen |
RhoH (ras homolog gene family member H) Defekt |
Mutation im RHOH Gen, kodierend für eine atypische Rho GTPase, einem Signaltransduktionsele-ment in diversen Zellen |
AR |
T-Zellen und –funktion vermindert, Repertoire eingeschränkt. HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome |
MST1 (macrophage stimulating 1) Defekt |
Mutation bei STK4, einer Serin/Threonin-Kinase. Terminal differenzierte Effektor Memory Zellen (TEMRA) vermindert, naïve T-Zellen vermindert mit eingeschränkten T-Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T-Zell Proliferation |
AR |
Rezidivierende bakterielle, virale und Candida Infektionen; intermittierende Neutropenie; EBV-getriggerte Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion |
TCRα Defekt |
Mutation bei TRAC, Fehlen der TZR-α-Kette. Alle CD3 T-Zellen tragen TZRγ/δ, T-Zell-Proliferation gestört |
AR |
Rezidivierende virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe |
LCK (Lymphozyten-spezifische Tyrosinkinase) Defekt |
Mutation im Gen für eine proximale Tyrosinkinase. Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T-Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T-Zell Repertoire, gestörtes TZR Signaling |
AR |
IgG und IgA normal, IgM möglicherweise . Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe |
MALT1 (Mucosa-associated lymphoid tissue protein-1) Defekt |
Mutation bei MALT1, einer Caspase-ähnlichen Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört. |
AR |
Bakterielle, Pilz- und virale Infektionen |
CARD11 (Caspase recruitment domain) LOF Defekt |
Defekt im CARD11 Gen. Teil des „Signalosoms“, nötig für NFκB Aktivierung |
AR |
T- und B-Zell-Anzahl möglicherweise normal, Störung bei Funktion. Bakterielle und virale Infektionen, PCP |
BCL10 (B-cell lymphoma) Defekt |
Defekt im BCL10 Gen. Teil des „Signalosoms“, nötig für NFkB Aktivierung |
AR |
Bakterielle und virale Infektionen, Candidiasis, Gastroenteritis. B- und T-Zellen evtl. normal, Funktion gestört |
BCL11B Defekt |
Defekt im BCL11B Gen |
AD |
Angeborene Anomalien, neonatale Zähne, dysmorphe Facies, Fehlen des Corpus callosum, neurokognitive Defizite. T-Zellen erniedrigt, reduzierte Funktion |
IL-21 Defekt |
Mutation im IL-21 Gen |
AR |
Niedrige B-Zellen, Hypogammaglobulin-ämie. Schwere früh manifeste Colitis |
IL-21R Defekt |
Defekt des IL-21R, der zusammen mit der gemeinsamen γ-Kette IL-21 bindet |
AR |
T- und B-Zellen möglicherweise normal, sehr spezifische Funktionsdefizite. Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis |
OX40 (CD134) Defekt |
Defekt bei OX40 (TNFRSF4), einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen. |
AR |
Kaposi-Sarkom. Gestörte Immunität gegenüber HHV8. B- und T-Zell Zahl normal, Memory gestört. |
IKBKB (IκB Kinase β) Defekt |
Defekt bei IKBKB, welches die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg. |
AR |
Klinischer Phänotyp des SCID! Bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Keine regulatorischen, keine γ/δ T-Zellen. B-Zellen normal. Aktivierung von B- und T-Zellen aber gestört. |
NIK (NF-κB-inducing kinase) Defekt |
Mutation im NIK-Gen MAP3K14 |
AR |
Infektionen mit Bakterien, Viren, Kryptosporidien. T-Zellen normal mit gestörter Funktion, B- und geswitchte Memory B-Zellen ↓, NK-Zellen ↓ |
RelA Defekt |
Heterozygote Mutation im RELA Gen, Haploinsuffizienz |
AD |
Mukokutane Ulzerationen, responsiv auf anti-TNF Gaben |
RelB Defekt |
Mutation im RELB Gen |
AR |
Rezidivierende Infektionen. T-Zellen normal, Funktion und Repertoire gestört |
Moesin Defekt |
Mutation im MSN Gen |
XL |
Rezidivierende Infektionen durch Bakterien und VZV. T-Zellen normal, Proliferation und Migration gestört |
TRFC Defekt |
Mutation im TRFC Gen |
AR |
Rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Thrombopenie. T-Zellen normal mit gestörter Proliferation, Memory B-Zellen ↓ |
Omenn Syndrom (Phänotyp bei diversen Defekten) |
Hypomorphe Mutationen im RAG1/2-Gen, bei IL7Rα, ADA, Artemis, RMRP, DNA-Ligase IV, γc-Kette, AK2-Defekt oder DiGeorge-Syndrom |
Nach Defekt |
Erythrodermie, Eosinophilie, hohes IgE, andere Ig ↓, Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie |
Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften
1. PID mit angeborener Thrombozytopenie |
|||
Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS) |
Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-CD3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE. |
XL |
Thrombozytopenie; kleine funktionell defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen. Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante des WAS. Selten X-chromosomale Neutropenie, hervorgerufen durch Mutation in GTPase-bindender Domäne |
WIP (WAS interagierendes Protein) Defekt |
Mutationen im WIPF1-Gen, Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse |
AR |
WAS-ähnliche Symptome |
ARPC1B deficiency |
Mutation im ARPCB1 Gen |
AR |
Leichte Thrombozytopenie mit normal großen Plättchen, rezidivierende invasive Infektionen, Colitis, Vaskulitis, Autoantikörper (ANA, ANCA), Eosinophilie, Störung der Arp2/3 Filament Verzweigung. B- und T-Zellen normal |
2. DNA-Reparatur-Defekte |
|||
Ataxia teleangiectatica (AT, Louis-Bar-Syndrom) |
Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität. Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Selten Hyper-IgM |
AR |
Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität. |
AT-ähnliche Erkrankung (ATLD) |
Hypomorphe Mutationen im Mre11-Gen (kodiert für DNA Reparaturenzym) |
AR |
Mäßig ausgeprägte Ataxie, stark radiosensitiv |
Nijmegen breakage syndrome |
Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur. Oft IgA, IgE und IgG-Subklassen ↓ |
AR |
Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität |
Bloom Syndrom |
Mutation im BLM: RecQ-ähnliche Helicase |
AR |
Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien |
ICF1 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) |
Mutation bei DNA-Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓ |
AR |
Faciale Dysmorphie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Hypogammaglobulinämie, teils niedrige Antikörper, teils T-Zell-Funktion ↓. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16 |
ICF2 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) |
Mutation bei ZBTB24. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓ |
AR |
Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16 |
ICF3 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) |
Mutation bei CDCA7. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓ |
AR |
Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16 |
ICF4 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten) |
Mutation bei HELLS. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓ |
AR |
Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16 |
PMS2 (PMS1 homolog 2) Defekt |
Mutation bei PMS2, was zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrangbruch-Reparaturen führt |
AR |
Hyper-IgM-Phänotyp möglich. B-Zellen ↓. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. maligne Tumoren |
RNF168 (ring finger protein 168) Defekt (RIDDLE-Syndrom) |
Mutation im RNF168 Gen, was zu gestörter Reparatur von DNA-Strangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG, IgM oder IgA. |
AR |
Kleinwuchs, leichte neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität |
MCM4 (minichromosome maintenance complex component 4) Defekt |
Mutationen im MCM4 Gen, das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist |
AR |
Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz. Niedrige NK-Zellen |
POLE1 (Polymerase ε subunit 1) Defekt (FILS Syndrom) |
Defekt im POLE Gen |
AR |
Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Meningitis, faziale Dysmorphie, Livedo, Kleinwuchs. T-Zell-Proliferation ↓, Memory B-Zellen ↓ |
POLE2 (Polymerase ε subunit 1) Defekt |
Defekt im POLE2 Gen |
AR |
Rezidivierende Infektionen, disseminierte BCG Infektion, Autoimmunität (Typ 1 Diabetes, Hypothyreose, faziale Dysmorphie. B- und T-Zellen stark ↓, TRECs ↓, kaum T-Zell Funktion |
Ligase I Defekt |
Defekt im LIG1 Gen |
AR |
Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Kleinwuchs, Licht- und Strahlenempfindlichkeit, Lymphome. T-Lymphopenie, Proliferation ↓ |
NSMCE3 Defekt |
Defekt im NSMCE3 Gen |
AR |
Schwere Lungenerkrankung (viral?), Thymushypoplasie, Chromosomenbrüchigkeit ↑; Radiosensitivität. T-Zellen und – funktion ↓ |
ERCC6L2 (Hebo Defekt) |
Defekt im ERCC6L2 Gen |
AR |
Faziale Dysmorphie, Microzephalie, Knochenmarksversagen. B- und T-Zellen vermindert |
GINS1 Defekt |
Defekt im GINS Gen |
AR |
Neutropenie, intrauterine Wachstumsverzögerung, B- und T-Zellen N/↓, NK-Zellen sehr niedrig. |
3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien |
|||
DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom, Chromosom 22q11.2 Mikrodeletions-Syndrom) |
Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, ausgelöst durch 3 Mb Mikrodeletion 22q11.2 |
AD |
Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. Schwerer T-Zell Defekt nur bei < 5% der Pat. |
DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom) |
Unbekannt |
Spo-ra-disch |
Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T-Zellen N/↓ |
TBX1 Defekt |
heterozygote Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1, lokalisiert innerhalb der o.g. Deletionsregion |
AD |
Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T-Zellen N/↓ |
CHARGE Assoziation (Syndrom) bei CHD7 Defekt |
Mutationen beim Transkriptionsregulator CHD7 |
AD |
Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TREC |
CHARGE Assoziation (Syndrom) bei SEMA3E Defekt |
Mutationen beim Transkriptionsregulator SEMA3E |
AD |
Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TREC |
CHARGE Assoziation (Syndrom) |
Unbekannt |
|
Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TREC |
Winged Helix (nude) Defekt = syndromaler SCID |
Defekt beim Transkriptionsfaktor FOXN1 |
AR |
Alopezie, Nageldystrophie, schwere Infektionen. T-Zellen ↓, abnormes Thymusepithel mit unreifen T-Zellen |
Chromosom 10p13-p14 Deletions-Syndrom (10p13-p14DS) |
Del10p13-p14 |
AD |
Hypoparathyroidismus, renale Erkrankung, Taubheit, Wachstumsverzögerung, faciale Dysmorphie, t.w. Herzfehler, t.w. rezidivierende Infektionen. B/T-Zellen meist normal, t.w. T-Lymphopenie mit Funktion ↓ |
4. Immunoossäre Dysplasien |
|||
Knorpel-Haar Hypoplasie |
Mutation bei RMRP (RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabel ausgeprägter T-Zelldefekt bis zu SCID-ähnlichen Befunden |
AR |
Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen, reduzierte Spermatogenese, intestinale neuronale Dysplasie |
Schimke immunoossäre Dysplasie |
Mutation bei SMARCAL 1, das am Chromatin-Remodelling beteiligt ist |
AR
|
Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID, T-Lymphopenie |
MYSM1 Defekt |
Mutation bei MYSM1 |
AR |
Kleinwuchs, Rezidivierende Infektionen, angeborenes Knochenmarksversagen, Myelodysplasie, Skelettanomalien, Katarakt, Entwicklungsverzögerung. Immundefekt bei B-Zellen und Granulozyten |
MOPD1 Defekt |
Mutation bei RNU4ATAC |
AR |
Rezidivierende bakterielle Infektionen, Lymphadenopathei, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, extreme intrauterine Wachstumsretardierung, retinale Dystrophie, faciale Dysmorphie, t.w. Microcephalie |
EXTL3 Defekt |
Mutation bei EXTL3 |
AR |
Platyspondylie, Kyphose, variable Skelettanomalien, Entwicklungsverzögerung. T-Zellen ↓ |
5. Hyper-IgE Syndrome |
|||
AD-HIES (Hiob Syndrom) |
Dominant negative heterozygote LOF Mutationen bei STAT3. TH17 und follikuläre TH-Zellen vermindert. Verminderung von Memory B-Zellen, vermehrte BAFF Expression |
AD, oft de novo De-fekt |
Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatozelen und Lungenabszesse (S. aureus, Pilze), typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung. |
Comel-Netherton Syndrom |
Mutation in SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen |
AR |
Angeborene Ichthyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung. IgE ↑, Ak-Bildung variabel gestört, B-Zellen vermindert |
PGM3 Defekt |
Defekt der Phosphoglucomutase 3, Störung bei Glykosylierungen |
AR |
Schwere Atopie, Autoimmunität, bakterielle und virale Infektionen, kognitive Störungen, Hypomyelinisierung, Kleinwuchs, Brachydaktylie, faciale Dysmorphie. IgE , Eosinophilie, evtl. B- und T-Zellen ¯ |
8. Dyskeratosis congenita mit Knochenmarksversagen und dysfunktionellen Telomerstrukturen |
|||
XL Dyskeratosis congenita |
Mutationen beim Dyskerin (DKC1). Verkürzung der Telomere |
XL |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AR-DKC bei NHP2 Defekt |
Mutation in NHP2 (NOLA2). Verkürzung der Telomere |
AR |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AR-DKC bei NOP10 Defekt |
Mutation in NOLA3 (NOP10, PCFT), Komponente des H/ACA RNP Komplexes. Verkürzung der Telomere |
AR |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AR-DKC bei RTEL1 Defekt |
Mutation in RTEL1, einem Regulator der Telomer Elongationshelicase 1. Verkürzung der Telomere |
AD oderAR |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AD-DKC bei TERC Defekt |
Mutationen in TERC, einer Telomerase RNA Komponente. Verkürzung der Telomere |
AD |
Retikuläre Hyperpigmentierung der Haut, Nageldystrophie, Osteoporose, prämaligne Leukokeratose der Mundmukosa, palmare Hyperkeratose, Zytopenien. Präsentation als Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom möglich |
AD-DKC bei TERT Defekt |
Mutationen in TERT, Telomerase reverse Transkriptase. Verkürzung der Telomere |
AD oder AR |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AD-DKC bei TINF2 Defekt |
Mutationen in TINF2, Telomerase interacting factor 2. Verkürzung der Telomere |
AD |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AD/AR-DKC bei TPP1 Defekt |
Defekt bei TPP1, gestörte Rekrutierung der Telomerase an Telomere. Verkürzung der Telomere |
AD oderAR |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AD-DKC bei DCLREIB Defekt |
Mutation bei DCLREIB /SNM1/APOLLO, DNA Crosslink Repair Protein 1B. Verkürzung der Telomere |
AR |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AR-DKC bei PARN Defekt |
Mutation bei PARN, Polyadenylat-spezifischer Ribonuklease. Verkürzung der Telomere |
AR |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
AR-DKC bei WRAP53 Defekt |
Mutation bei WRAP53. Verkürzung der Telomere |
AR |
Intrauteriner Minderwuchs, Mikrozephalie, Nageldystrophie, reduzierte Behaarung, palmare Hyperkeratose, Hyperpigmentierungen, prämaligne Leukoplakie, Panzytopenie, Myelodysplasie, rezidivierende Infektionen. Schwerer Phänotyp mit Entwicklungsverzögerung und Kleinhirnhypoplasie = Hoyeraal-Hreidarsson-Syndrom |
Coats plus Syndrom bei STN1 Defekt |
Mutation bei STN1. Verkürzung der Telomere |
AR |
Intrauterine Wachstumsretardierung, spärlicher gräulicher Haarwuchs, Nageldystrophie trilineares Knochenmarksversagen, Osteopenie, Magen-Darm-Blutungen wegen vaskulärer Ektasien, retinal Telangiektasie, intrakranielle Verkalkungen |
Coats plus Syndrom bei CTC1 Defekt |
Mutation bei CTC1. Verkürzung der Telomere |
AR |
Intrauterine Wachstumsretardierung, spärlicher gräulicher Haarwuchs, Nageldystrophie trilineares Knochenmarksversagen, Osteopenie, Magen-Darm-Blutungen wegen vaskulärer Ektasien, retinal Telangiektasie, intrakranielle Verkalkungen |
SAMD9 Defekt |
Mutation bei SAMD9. Verkürzung der Telomere |
AD GOF |
Intrauterine Wachstumsretardierung mit gonadalen Anomalien, NNR Insuffizienz, Disposition zu MDS mit Chromosom 7 Aberrationen, Anfälligkeit für Infektionen, Enteropathie, Asplenie |
SAMD9L Defekt |
Mutation bei SAMD9L. Verkürzung der Telomere |
AD GOF |
Zytopenie, Disposition zu MDS mit Chromosom 7 Aberrationen, Immunodefekt, progressive cerebelläre Dysfunktion |
7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel |
|||
TCN2 Defekt (Transcobalamin II Defekt) |
Mutation in TCN2. Dieses kodiert für Transcobalamin, einen Transporter von Cobalamin in die Blutzellen hinein |
AR |
Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie, Hypogammaglobulinämie. Ohne Therapie mentale Retardierung |
SLC46A1/PCFT Defekt |
Mutation in SLC46A1, einem protonengekoppelten Folattransporter (PCFT) |
AR |
Megaloblastäre Anämie, Hypogammaglobulinämie, Gedeihstörung. Ohne Therapie mentale Retardierung |
MTHFD1 ( 10-formyltetrahydrofolate synthetase) Defekt |
Mutation in MTHFD1; essentiell für die Prozessierung von Folatderivaten mit Methylgruppen |
AR |
Megaloblastäre Anämie, Neutropenie, Gedeihstörung. Ohne Therapie mentale Retardierung, Krampfanfälle. Besserung durch Folatgabe |
8. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) |
|||
X-chromosomal (NEMO/IKBKG Defekt), (NFkB essential modulator) |
Mutation in NEMO (IKBKG) bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung in verschiedenen Zellen |
XL |
Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie (nicht obligat), teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis. |
IKBA (NFKBIA) Defekt, anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID) |
IkBa gain-of-function (GOF) Mutation bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung |
AD GOF |
Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis. |
9. Kalziumkanal-Defekte |
|||
ORAI-1 (ORAI calcium release-activated calcium modulator 1) Defekt |
Mutation bei Orai-1, einer Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR |
AR |
Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie |
STIM-1 (stromal interaction molecule 1) Defekt |
Mutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR |
AR |
Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie |
10. Andere Defekte |
|||
Purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiency |
Mutation bei PNP. T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge des Enzymmangels. Harnsäure erniedrigt. |
AR |
Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Störungen. Z.T. SCID-ähnliches Bild (PNP-SCID) |
Immundefekt mit multiplen intestinalen Atresien |
Mutation in TTC7A (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und T-Zellen |
AR |
Bakterielle (Sepsis), Pilz-, virale Infektionen, multiple intestinale Atresien, oft mit intrauterinem Polyhydramnion. Z.T. SCID Phänotyp. TTC7A Mutation kann sich auch als chronisch-entzündliche Darmerkrankung präsentieren |
Venookklusive Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI) |
Mutation in SP110 |
AR |
Hypogammaglobulinämie, funktionelle Störungen bei B- und T-Zellen, venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candida- und CMV-Infektionen, zerebrospinale Leukodystrophie |
Vici (Eigenname) Syndrom |
Mutation bei EPG5, kodiert ektopisches P-Granula Autophagie Protein 5, Autophagieprozess gestört |
AR |
Agenesie des Corpus callosum, Katarakt, Kardiomyopathie, Hauthypopigmentierung, Gaumenspalte, Mikrozephalie, intellektuelle Defizite, Infektionen, CMC |
HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Defekt |
Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung |
AR |
Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose |
HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Defekt |
Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung |
AR |
Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose |
Hennekam Lymphangiektasie/ Lymphödem Syndrom |
Mutation bei CCBE1 |
AR |
Hypogammaglobulinämie, faciale und andere Dysmorphien |
Hennekam Lymphangiektasie/ Lymphödem Syndrom |
Mutation bei FAT4 |
AR |
Hypogammaglobulinämie, faciale und andere Dysmorphien |
STAT5b Mangel |
Defekt im STAT5b-Gen, Störung der T- und NK-Zell-Funktion. STAT5b ist für Signalling über IL-2 und IL-15 notwendig |
AR |
STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität |
Kabuki Syndrom Typ 1 |
Mutation bei KMT2D (MLL2) |
AD |
Typische Facies, Spaltbildung/hoher Gaumen, skeletale Anomalien, Kleinwuchs, intellektuelle Defizite, angeborene Vitien, rezidiviende Infektionen (Otitis media, Pneumonie) bei 50% der Patienten. Autoimmunität möglich |
Kabuki Syndrom Typ 2 |
Mutation bei KDM6A |
XL (auch wbl. betrof-fen) |
idem |
Weitere Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit. SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Rα, IL-7 Rezeptor α; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; dATP, Desoxyadenosin-Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide
*Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen.
Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
Bezeichnung |
Pathogenese / Gendefekt |
Konstellation der Immunglobuline |
Vererbung |
Besondere Merkmale | |
---|---|---|---|---|---|
1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B-Zellen |
|||||
X-chromosomale Agammaglobulin-ämie |
Mutationen im btk-Gen. BTK wird normalerweise nach Crosslinking des BZR aktiviert |
Alle Isotypen erniedrigt |
XL |
Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal |
|
m-Schwerketten Mangel |
Mutationen in der m-Schwerkette (IGHM), einer essentiellen Komponente des Prä-BZR |
Alle Isotypen erniedrigt |
AR |
Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal |
|
λ5 Mangel |
Mutationen in λ5, Surrogat- Leichtkette im Prä-BZR |
Alle Isotypen erniedrigt |
AR |
Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal |
|
Igα Mangel |
Mutationen in Igα (CD79a), Teil des Prä-BZR |
Alle Isotypen erniedrigt |
AR |
Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal |
|
Igβ Mangel |
Mutation im Igβ (CD79b), Teil des Prä-BZR |
Alle Isotypen erniedrigt |
AR |
Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen |
|
BLNK (B cell linker protein) Mangel |
Mutationen in BLNK, einem Gerüstprotein, das an BTK bindet |
Alle Isotypen erniedrigt |
AR |
Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen |
|
α (phosphatidylinositol 3-kinase, regulatorische Untereinheit) LOF Defekt |
LOF Mutation in PIK3R1, einer Kinase mit Bedeutung für diverse Zellen. Fehlen der p85α Kette blockiert gesamte B-Zell Entwicklung |
Alle Isotypen erniedrigt |
AR |
Schwere bakterielle Infektionen, verminderte oder fehlende Pro-B-Zellen. Die katalytische Untereinheit p110 wird durch die regulatorische Untereinheit p85α stabilisiert). Pro B-Zellen vermindert der fehlend |
|
Defekt des Transkriptionsfak-tors E47 |
Mutation bei TCF3, nötig für B-Zell-Entwicklung |
Alle Isotypen erniedrigt |
AD |
Schwere bakterielle Infektionen |
|
Good-Syndrom (Thymom + Agammaglobulinämie). In Klassifikation von 2017 nicht enth. |
Unbekannt |
1 oder mehrere Isotypen erniedrigt |
Sporadisch |
Bakterielle und opportunistische Infektionen, Autoimmunität, verminderte Anzahl von Pro-B-Zellen |
|
2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder ↓ |
|||||
CVID |
Unbekannt |
IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein |
Variabel, 10% mit pos. Familienanamnese) |
Infektionen, Autoimmunzytopenien, granulomatöse und polyklonale lymphoproliferative Komplikationen. CVID Phänotyp |
|
Aktivierte PI3K-d (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit delta) |
GOF Mutation bei PIK3CD, kodiert p110d Untereinheit der PI3K |
IgG2-Mangel, reduzierte Ak-Bildung gegen Polysaccharide |
AD |
Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, chronische EBV und CMV-Infektionen, Autoimmunität |
|
PI3KR1 Defekt |
Aktivierende LOF Mutation bei PIK3R1, kodiert p85α Untereinheit der PI3K |
IgA-Mangel, niedriges IgG, Hyper-IgM möglich |
AD |
Wachstumsretardierung, chronische EBV und CMV-Infektionen, Lymphoproliferation. |
|
PTEN Defekt (LOF) |
Mutation bei PTEN |
AD |
Lymphoproliferation, Autoimmunität |
||
CD19 Mangel |
Mutationen in CD19, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals |
IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein |
AR |
Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich |
|
CD81 Mangel |
Mutationen in CD81, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals |
IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein |
AR |
Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich |
|
CD20 Mangel |
Mutationen im MSA41 (CD20) Gen, einem Oberflächenprotein für B-Zell und Plasmazellent-wicklung |
IgG vermindert, andere variabel |
AR |
Rezidivierende Infektionen |
|
CD21 Mangel |
Mutationen in CD21 (= Komplementre-zeptor 3, CR3), komplexiert mit CD19 |
IgG vermindert, schlechte Polysaccharid-antwort |
AR |
Rezidivierende Infektionen |
|
TACI Defekt |
Mutationen in TNFRSF13B (TACI). Gehört zur TNFR Familie, vorhanden auf B-Zellen. Rezeptor für BAFF und APRIL |
IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein |
AD oder AR |
Variable klinische Ausprägung |
|
Defekt des BAFF Rezeptors |
Mutationen in TNFRSF13C (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie. Rezeptor für BAFF |
Niedriges IgG und IgM |
AR |
Variable klinische Expression |
|
TWEAK Defekt |
Mutationen in TWEAK (TNFSF12) |
Niedriges IgM und IgA, keine Polysaccharid-Ak |
AD |
Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Warzen, Neutropenie, Thrombozytopenie |
|
MOGS (Mannosyl-Oligosaccharid Glucosidase) Defekt |
Mutationen im MOGS (GCS1) Gen |
Schwere Hypogammaglobulinämie |
AR |
Bakterielle und virale Infektionen, schwere neurologische Defizite. Entspricht CDG-IIb |
|
TRNT1 (tRNA nucleotidyl transferase, CCA-adding, 1) Defekt |
Mutationen bei TRNT1, einer tRNA Polymerase |
Hypogammaglobulinämie, B-Zell Mangel möglich |
AR |
Angeborene sideroblastische Anämie, Taubheit, Entwicklungsverzögerung |
|
TTC37 (tetratricopeptide repeat domain 37) Defekt |
Mutation im TTC37 Gen |
Schwache Antwort auf Polysaccharide |
AR |
Bakterielle und virale Infektionen, Haare: Trichorrhexis nodosa |
|
NFKB1 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1) Defekt |
Mutation bei NFKB1, Teil des klassischen (kanonischen) NFkB Weges |
B-Zellen N/↓ |
AD |
Rezidiviernde sinopulmonale Infektionen, COPD, EBV Proliferation, Autoimmunzytopenien, Alopecie und Autoimmunthyreoiditis |
|
NFKB2 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 2) Defekt |
Defekt von NFKB2, das zum nicht-klassischen NFkB Signalweg gehört |
Alle Isotypen erniedrigt, teilweise niedrige B-Zellen |
AD |
Rezidivierende Infektionen, Alopezie, NNR-Insuffizienz, ACTH-Mangel |
|
IKAROS Defekt |
Mutation bei IKZF1 |
CVID Phänotyp |
AD |
Rezidivierende sinopulmonale Infektionen |
|
IRF2BP2 Defekt |
Mutation bei IRF2BP2 |
CVID Phänotyp |
AD |
Rezidivierende Infektionen, Autoimmunität und inflammatorische Erkrankungen möglich |
|
ATP6AP1 Defekt |
Mutation bei ATP6AP1 |
CVID Phänotyp |
XL |
Hepatopathie, Leukopenie, niedriges Kupfer |
|
3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM bei normaler Anzahl von B-Zellen |
|||||
AID Mangel (Activation induced Cytidin deaminase) |
Mutationen im AICDA-Gen |
IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht |
AR |
Bakterielle Infektionern, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren |
|
UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase) |
Mutationen im UNG-Gen |
IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht |
AR |
Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren |
|
INO80 (INO80 complex subunit) Defekt |
Mutation bei INO80, nötig für Chromatin-Remodelling |
IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht |
AR |
Schwere bakterielle Infektionen |
|
MSH6 (mutS homolog 6) Defekt |
Mutation im MSH6 Gen, DNA Reparatur-Defekt |
IgG und IgA variabel, IgM erhöht. Niedrige geswitchte Memory B-Zellen, Störung von SHM und CSR |
AR |
Krebsrisiko erhöht |
|
4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen |
|||||
Defekt der schweren Immunglobulinkette |
Chromosoma-ler Defekt bei 14q32 |
IgG1 oder IgG2 ↓, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden |
AR |
Teils asymptomatisch |
|
κ-Ketten (IGKC) Defekt |
Mutationen im konstanten kappa Gen |
Alle Immunglobuline haben die λ-Kette |
AR |
Asymptomatisch |
|
IgG Subklassendefekte |
Unbekannt |
Verminderung einer oder mehrerer Subklassen |
Variabel |
Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung |
|
IgA plus IgG Subklassenman-gel |
Unbekannt |
Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen |
Variabel |
Meist rezidivierende bakterielle Infektionen |
|
Mangel an spezifischen Antikörpern |
Unbekannt |
Ig und B-Zellen normal |
Variabl |
Gestörte Bildung bestimmter z.B. Polysaccharid-spezifischer Antikörper |
|
Selektiver IgA Mangel |
Sehr wenige mit TACI-Mutation |
IgA stark vermindert oder fehlend |
Variabel |
Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent |
|
Transitorische Hypogammaglo-bulinämie des Säuglings |
Differenzie-rungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion |
IgG und IgA erniedrigt |
Variabel |
Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper |
|
CARD11 (caspase recruitment domain) Defekt |
CARD11 GOF Mutation. Führt zu dauerhafter NFkB-Aktivierung |
Angeborene B-Zell-Lymphozytose. Verminderte Antikörperbildung |
AD, GOF Mutation |
Lymphadenopathie, Splenomegalie. |
|
Selektiver IgM Mangel |
Unbekannt |
? |
? |
Bakterielle Infektionen, z.B. Pneumokokken |
Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(κ) = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.
Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation
1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL) |
|||||
1.1. FHL ohne Hypopigmentierung |
|||||
Perforin Mangel, FHL2 |
Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen. Perforin ist wichtiges zytolytisches Protein |
AR |
Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert |
||
UNC13-D (unc-13 homolog D, Munc 13-4) Defekt, FHL3 |
Mutation im UNC 13-D-Gen, das die Vesikel zur Fusion brauchen |
AR |
Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert |
||
Syntaxin 11 Defekt, FHL4 |
Mutation im STX11-Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran |
AR |
Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert |
||
STXBP2 (syntaxin binding protein 2, = Munc 18-2) Defekt, FHL5 |
Mutationen bei STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran |
AR oder AD |
Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert |
||
FAAP24 Defekt |
Mutation bei FAAP24 |
AR |
EBV-induzierte Lymphoproliferation |
||
1.2. FHL mit Hypopigmentierung |
|||||
Chediak-Higashi Syndrom |
Defekt im LYST –Gen, gestörter lysosomaler Transport |
AR |
Partieller Albinismus, Hepatosplenomegalie, HLH, niedrige NK und CTL Aktivitäten; stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase |
||
Griscelli Syndrom Typ 2 |
Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase für das Andocken der sekretorischen Vesikeln an Zellmembran |
AR |
Partieller Albinismus; Fieber, HLH; niedrige NK und CTL-Aktivitäten |
||
Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 2 |
Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex |
AR |
Partieller Albinismus, rezidivierende Infekte, Lungenfibrose, Blutungsneigung, HLH, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL, Blutungsneigung |
||
Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 10 |
Mutationen im AP3D1-Gen |
AR |
Partieller Albinismus, rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Hörverlust, Krämpfe, Entwicklungsverzögerung |
||
2. Genetische Defekte der regulatorischen T-Zellen |
|||||
IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal |
Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen |
XL |
Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen, IgA und IgE ↑ |
||
IPEX-like, CD25-Mangel |
Mutation bei IL2RA, Defekt der IL-2Ra-Kette |
AR |
Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine CD4+/CD25+ Zellen |
||
CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4) Defekt (ALPSV) |
Mutation im CTLA4 Gen. Das Protein macht negative Regulation der T-Zell-Aktivierung |
AR |
Autoimmunzytopenien, Enteropathie, interstitielle Lungenerkrankung, lymphoide Infiltrate in nicht-lymphatischen Organen, Infektneigung. B-, T- und Treg Zellen ¯ |
||
LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein) Defekt |
Mutation bei LRBA CD4- und B-Zellen vermindert. T-Zell Dysregulation. Hypogammaglobulinämie |
AR |
Rezidivierende Infektionen, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion |
||
STAT3 GOF Defekt |
GOF Mutation bei STAT3 |
AD |
Rezidivierende Infektionen, Lymphoproliferation, organbezogene Autoimmunität. B- und T-Zellen vermindert, verstärkte TH17 Differenzierung |
||
BACH Defekt |
Mutation bei BACH |
AD |
Lymphozytäre Kolitis, sinopulmonale Infektionen |
||
3. Autoimmunität mit oder ohne Lymphoproliferation |
|||||
APECED = Autoimmunpolyendo-krinopathie mit Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie (= APS-1) |
Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von „Selbst“-Toleranz im Thymus |
AR oder AD |
Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahnschmelzhypoplasie, Alopecia areata, perniziöse Anämie, Enteropathie |
||
ITCH (itchy E3 ubiquitin protein ligase) Defekt |
Mutationen bei ITCH, einer E3 Ubiquitin-Ligase, die Ubiquitin auf Signalmoleküle überträgt incl. PLCg1 |
AR |
Multiorgan-Autoimmunität mit Thyreoiditis, Typ 1 Diabetes, früh manifeste chronische interstitielle Lungenerkrankung, Gedeihstörung, Enteropathie, Entwicklungsverzögerung, faciale Dysmorphie |
||
ZAP-70 Defekte (hypomorph und aktivierend) |
Mutation bei ZAP-70 |
AR LOF + GOF |
Schwere Autoimmunität. CD8 Zellen stark ↓, CD4 N/¯, B-Zellen N/¯ |
||
Tripeptidyl Peptidase II Defekt |
Mutation bei TPP2, das eine Serin-Exopeptidase kodiert für extralysosomalen Peptidabbau |
AR |
Schwere Autoimmunzytopenien, variable Lymphoproliferation, Hypergammaglobulinämie, Infektneigung. Verminderung von B- und T-Zellen, Immundysregulation, verfrühte Immunseneszenz |
||
JAK1 GOF Defekt |
Mutation bei JAK1 |
AD GOF |
HSM, Eosinophilie, eosinophile Enteritis, Wachstumsverzögerung, virale Infektionen |
||
Prolidase-Mangel |
Mutation bei PEPD |
AR |
Oft Autoantikörper, chronische Hautulzera, Ekzem, Infektneigung |
||
4. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS). Nur teilweise als „Immundefekt“ anzusehen |
|||||
ALPS-FAS, CD95 Mangel (Canale Smith Syndrom) |
Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor CD95/Fas. |
AD oder AR |
Schwere Erkrankung, Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL-10 und Vitamin B12 |
||
ALPS-FASLG, CD95-Ligand Mangel (Canale Smith Syndrom) |
Mutationen im FASLG Gen, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95 |
AR |
Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, SLE, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, keine Erhöhung von FasL |
||
ALPS-Caspase 10, Caspase 10 Defekt (Canale Smith Syndrom) |
Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg) |
AD |
Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt |
||
ALPS-Caspase 8, Caspase 8 Defekt (Canale Smith Syndrom) |
Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg) |
AR |
Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie, gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppelt-negativer T-Zellen |
||
FADD Defekt |
Mutation bei FADD, Defekt des mit FAS assoziierten Adaptermoleküls |
AR |
Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzephalopathie und Leberdysfunktion |
||
5. Immundysregulation mit Colitis |
|||||
IL-10 Defekt |
Mutationen im IL-10 Gen |
AR |
Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL-10 |
||
IL-10Rα Defekt |
Mutationen bei IL10RA, dem IL-10RA Gen |
AR |
Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie |
||
IL-10Rβ Defekt |
Mutationen bei IL10RB, dem IL-10RB Gen |
AR |
Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie |
||
NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-cells) Haploinsuffizienz |
Hemizygote Deletion von NFAT5 |
AD |
Chronisch entzündliche Darmerkrankung, rezidivierende Atemwegsinfektionen. Verminderung von Memory B-Zellen und Plasmablasten |
||
6. Immundysregulation mit Anfälligkeit gegenüber EBV/Lymphoproliferation |
|||||
SH2D1A (src Homologie Domäne 2 oder SLAM-assoziiertes Protein (SAP)) Defekt (XLP1) |
Mutationen bei SH2D1A, einem Adapterprotein das intrazelluläre Signalübertragung reguliert |
XL |
Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH, |
||
XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) Defekt (XLP2) |
Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von T-Zellen für Apoptose |
XL |
Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige iNKT-Zellen |
||
CD27 Defekt |
Defekt bei CD27 einem Mitglied der TNF-R Superfamilie (TNFRSF7), nötig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T-Zell Immunität. |
AR |
EBV-induzierte Hypogammaglobulinämie und Symptome, HLH. Aplastische Anämie, Lymphom. Keine Memory B-Zellen. Niedrige iNKT-Zellen. |
||
CTPS1 Defekt |
Mutation im CTPS1 Gen. CTP Synthase 1, nötig für T-Zell-Aktivierung |
AR |
Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen (EBV, VZV), EBV Lymphoproliferation, B-Zell non-Hodgkin Lymphom. B- und T-Zellen sowie Ig möglicherweise normal. |
||
RASGRP1 Defekt |
Mutation bei RASGRP1 |
AR |
Rezidivierende Pneumonien, Herpesinfektionen, EBV-assoz. Lymphom |
||
CD70 Defekt |
Mutation bei CD70 (TNFSF7) |
AR |
EBV Anfälligkeit, M. Hodgkin. T- und B-Zell Dysfunktion, niedrige Treg |
||
RLTPR (CARMIL2) |
Mutation bei RLTPR |
AR |
Rezidivierende bakterielle, mykobakterielle und Pilz-Infektionen, virale Warzen, Mollusken, EBV Lymphoproliferation, andere Malignome, Atopie |
||
ITK (IL2 induzierbare Tyrosinkinase) Defekt |
Mutation im ITK-Gen, nötig für T-Zell-Aktivierung |
AR |
EBV-assoziierte Lymphoproliferation wie bei XLP, Lymphome. Hypogammaglobulinämie möglich |
||
MAGT1 (magnesium transporter protein 1) Defekt |
Mutation bei MAGT1, dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZR-Signalling |
XL |
EBV-Infektion, Lymphom, andere virale GI- und Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE (recent thymic emigrants) vermindert |
||
PRKCd Defekt |
Mutationen bei PRKCD, Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert |
AR |
Lymphoproliferation, rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, SLE-ähnliche Autoimmunität (Nephrose, Antiphospholipidsyndrom). Apoptosedefekt in CD5+ B-Zellen, diese sind ↑ |
NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.
Tabelle 6: Defekte der Phagozyten-Zahl, -Funktion, oder –Zahl/-Funktion
Krankheit |
Gendefekt |
Vererbung |
Merkmale |
---|---|---|---|
1. Defekte der Neutrophilen-Entwicklung, kongenitale Neutropenien |
|||
Elastase Defekt (Schwere angeborene Neutropenie 1 = SCN1) |
Mutation bei ELANE (elastase, neutrophil expressed). Protein ist falsch gefaltet, Apoptose gesteigert |
AD |
Gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie. Manifestation als SCN oder zyklische Neutropenie |
GFI 1 (growth factor independent 1 transcription repressor) Defekt (SCN2) |
Mutation bei GFI1, gestörte Suppression von ELANE |
AD |
Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie |
HAX1 Defekt (Kostmann Syndrom, SCN3) |
Mutation bei HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen-Apoptose |
AR |
Kognitive und neurologische Defekte bei Patienten mit Mutationen in beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie |
G6PC3 Defekt (SCN4) |
Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6-Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte Neutrophilen-Apoptose |
AR |
Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit |
VPS45 (vacuolar protein sorting 45 homolog) Defekt (SCN5) |
Mutation bei VPS45, welches den intrazellulären Vesikeltransport reguliert |
AR |
Extramedulläre Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie |
Glykogenose Typ Ib |
Mutation bei G6PT1, Glukose-6-Phosphat Transporter 1 |
AR |
Neutropenie, Hunger-Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie |
WAS GOF Defekt, X-chromosomale Neutropenie |
GOF Mutation bei WAS (WASP-Gen, Regulator des Aktin-Zytoskeletts): Verlust der Autoinhibition |
XL, GOF |
Monozytopenie möglich |
P14 (LAMTOR2 = late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 2) Mangel |
Mutationen bei LAMTOR2, dem endosomalen Adapterprotein 14 |
AR |
Partieller Albinismus, Kleinwuchs, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert |
Barth Syndrom (3-Methylglutaconic aciduria type II) |
Mutation im Tafazzin-Gen TAZ → abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolismus |
XL |
Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung |
Cohen Syndrom |
Mutation im VPS13B-Gen |
AR |
Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Taubheit, Adipositas. Störung der myeloiden Differenzierung |
Poikilodermie mit Neutropenie (Clericuzio Syndrom) |
Mutation bei USB1 |
AR |
Poikilodermie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie, Neutropenie, MDS |
JAGN1 (jagunal homolog 1) Defekt |
Mutation bei JAGN1, das einen sekretorischen Stoffwechselweg reguliert |
AR |
Osteopenie, Störung der myeloiden Differenzierung |
3-Methyl-Glutaconacidurie |
Mutation bei CLPB |
AR |
Mikrozephalie, Hypoglykämie, komplexe neurologische Symptome, i.u. Wachstumsretardierung, Hypotonie, Ataxie, Krämpfe, Katarakt. Störung der myeloiden Differenzierung |
G-CSF-Rezeptor Defekt |
Mutation bei CSF3R, dem G-CSF Rezeptor |
AR |
Resistenz gegenüber G-CSF Therapie |
SMARCD2 Defekt |
Mutation bei SMARCD2 |
AR |
Neutropenia, Entwicklungsstörungen, skeletale Anomalien, Myelodysplasie |
HYOU1 Defekt |
Mutation bei HYOU1 |
AR |
Hypoglykämie, inflammatorische Komplikationen |
2. Störungen der Motilität |
|||
Leukozyten Adhäsionsdefekt 1 (LAD1) |
Mutation in ITGB2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95 |
AR |
Verspäteter Abfall der Nabelschnur, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität |
Leukozyten Adhäsionsdefekt 2 (LAD2) |
Mutation bei SLC35C1/FUCT1, dem GDP-Fucose-Transporter |
AR |
Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh) |
Leukozyten Adhäsionsdefekt 3 (LAD3) |
Mutation bei FERMT3/KINDLIN3: Gestörte Rap1-Aktivierung der ß1-3-Integrine |
AR |
Wie LAD1 + Blutungsneigung |
Rac 2 (ras-related C3 botulinum toxin substrate 2) Defekt |
Mutation der GTPase RAC2, keine Regulation des Aktinskeletts |
AD |
Verzögerte Wundheilung, Leukozytose |
ß-Aktin Defekt |
Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin) |
AD |
Mentale Retardierung, Kleinwuchs |
Lokalisierte juvenile Periodontitis |
Mutation bei FPR1 (Formylpeptid- und Chemokin-Rezeptor) |
AR |
Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf FMLP |
Papillon-Lefèvre Syndrome |
Störung im CTSC (Cathepsin C) -Gen: Störung der Kathepsin-Aktivierung von Serinproteasen |
AR |
Periodontitis, einige Patienten mit palmo-plantarer Hyperkeratose |
Spezifischer Granulamangel |
Mutation bei CEBPE, C/Enhancer-bindendem Protein ε; = myeloider Transkriptions-faktor |
AR |
Neutrophile mit bilobulären Zellkernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen |
Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom |
Mutation bei SBDS, führt zu Ribosomopathie |
AR |
Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie |
WDR1 Defekt |
Mutation bei WDR1 |
AR |
Leichte Neutropenie, schlechte Wundheilung, schwere Stomatitis, Herniierung der Neutrophilenkerne |
Zystische Fibrose |
Mutation bei CFTR |
AR |
Respiratorische Infektionen, exokrine Pankreasinsuffizienz, erhöhter Chloridgehalt im Schweiß |
Shwachman-Diamond Syndrom bei DNAJC21 Defekt |
Mutation bei DNAJC21 |
AR |
Metaphyseale Veränderungen, Kleinwuchs, Entwicklungsverzögerung, pankreatische Dysfunktion, Knochenmarksversagen |
Neutropenie mit kombiniertem ID infolge MKL1 Defekt |
MKL1 |
AR |
Leichte Thrombozytopenie |
3. Defekte im respiratorischen Burst |
|||
X-chromosomale septische Granulomatose |
Defekt bei CYBB (gp91 phox), nötig für Elektronentrans-port |
XL |
Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich bei großer Deletion |
(Autosomal rezessive septische Granulomatose, p22 phox Defekt |
Mutation in CYBA (Elektronentrans-portprotein) |
AR |
Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Keine O2 Bildung, kein intrazelluläres Killing |
Autosomal rezessive septische Granulomatose, p47 phox Defekt |
Defekt bei NCF1 (Adapterprotein), |
AR |
Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing |
Autosomal rezessive septische Granulomatose, p67 phox Defekt |
Defekt bei NCF2 (aktivierendes Protein) |
AR |
Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing |
Autosomal rezessive septische Granulomatose, p40 phox Defekt |
Defekt bei NCF4 (aktivierendes Protein) |
AR |
Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing |
G6PD Defekt Klasse 1 |
Mutation bei G6PD |
XL |
Rezidivierende Infektionen |
4. Andere non-lymphozytäre Defekte |
|||
GATA2 (GATA binding protein 2) Defekt (MonoMAC) |
Mutation in GATA2, Verlust der Stammzellen für Monozyten, DC, NK und B-Zellen |
AD |
Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Histoplasmose, Papillomviren. Alveolarproteinose, MDS/AML/CMML |
Pulmonale Alveolarproteinose bei CSF2RB Defekt |
Mutation in CSF2RB, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung |
AR |
Alveolarproteinose |
Pulmonale Alveolarproteinose bei CSF2RA Defekt |
Mutation in CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung |
XL (pseudoautosomal) |
Alveolarproteinose |
Tabelle 7 Störungen der intrinsischen und natürlichen (innate) Immunität
1. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD) |
|||
Interleukin-12 und IL-23 Rezeptor ß1 Defekt |
Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rß1 |
AR |
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ |
Interleukin-12p40 Defekt |
Mutation bei IL-12B. Kodiert p40, Untereinheit von IL-12 und IL-23 |
AR |
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ |
IFN-γ Rezeptor 1 Defekt |
Defekt in IFNGR1 (IFN-β-bindende Kette) |
AR/AD |
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ, gestörtes Signalling |
IFN-g Rezeptor 2 Defekt |
Defekt in IFNGR2 (akzessorische Kette des Rezeptors) |
AR |
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ |
STAT1 Defekt (AD Form) |
Mutation in STAT1 (LOF!) |
AD |
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Nur gestörtes IFN-γ-Signalling |
Makrophagen-gp91 phox Defekt |
Keimbahnmutation in CYBB, relevant nur in Mj |
XL |
Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Gestörtes Killing durch Makrophagen |
IRF8 (interferon regulatory factor 8) Defekt (AD Form) |
Defekt in IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch CD1c+ myeloide dendritische Zellen (MDC) |
AD |
Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen |
IRF8- Defekt (AR Form) |
Defekt in IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch CD1c+ DC |
AR |
Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen und diversen anderen Infektionen |
Tyk2 (Tyrosinkinase 2) Defekt |
Mutationen in TYK2 |
AR |
Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Gestörtes Signalling für diverse Zytokine. Erhöhtes IgE möglich |
ISG 15 Defekt |
Mutation in ISG15, einem durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitin-ähnlichen Protein |
AR |
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Verkalkungen im Gehirn. Gestörte Bildung von IFN-g |
RORc (RAR-related orphan receptor C) Defekt |
Mutation in RORC |
AR |
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Candida. Fehlende IFN-γ Produktion, völliges Fehlen von IL-17A/F produzierenden T-Zellen |
JAK1 LOF Defekt |
Mutation bei JAK1 |
AR |
Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Viren, Urothel-Ca. |
2. Epidermodysplasia verruciformis |
|||
EVER1 Defekt |
Mutationen in TMC6. Beide EVER Proteine sind vermutlich an intrazellulärer Zinkhomöostase beteiligt |
AR |
HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs. Defekte in Keratinozyten und Leukozyten |
EVER2 Defekt |
Mutationen in TMC8 |
AR |
HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs Defekte in Keratinozyten und Leukozyten |
WHIM (Warzen, Hypogammaglo-bulinämie, Infektionen, Myelokathexis) Syndrom |
Gain-of-function Mutation in CXCR4, Rezeptor für CXCL12 |
AD GOF |
Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung durch CXCL12 (SDF-1). Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Hypogammaglobulinämie |
3. Prädisposition zu schweren viralen Infektionen |
|||
STAT1 LOF Defekt |
LOF Mutationen bei STAT1 |
AR |
Schwere virale und mykobakterielle Infektionen. Störung der STAT1-abhängigen Antwort auf IFNa und IFNb. Störungen bei T- und NK-Zellen |
STAT2 Defekt |
Mutationen in STAT2. Response auf Typ 1-Interferone gestört |
AR |
Schwere Virusinfektionen, z.B. disseminierte Impfmasern. Störung der STAT2-abhängigen Antwort auf IFNa und IFNb. Störungen bei T- und NK-Zellen |
IRF7 (interferon regulatory factor 7) Defekt |
Mutationen bei IRF7 |
AR |
Schwere Influenza Erkrankung. Störung der Synthese aller Typ1-Interferone. Störungen in hämatopoetischen und nicht-hämatopoetischen Zellen |
IFNAR2 Defekt |
Mutationen bei IFNAR2 |
AR |
Schwere Virusinfektionen, z.B. disseminierte Impfmasern oder HHV6-Infektionen |
CD16 Defekt (niedrigaffiner Fcg Rezeptor) |
Mutationen bei FCGR3A |
AR |
Anfälligkeit gegenüber schweren Virusinfektionen, z.B. HSV, EBV, HPV |
MDA5 LOF Defekt (= Singleten Merten Sy. ?) |
Mutationen bei IFIH1 |
AR |
Anfälligkeit gegenüber Rhino- und anderen RNA-Viren |
4. Herpes simplex Enzephalitis |
|||
TLR3 Defekt |
Mutationen in TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten |
AD oder AR |
HSV-1 Enzephalitis (inkomplette Penetranz für diesen und folgende Defekte) |
UNC93B1 (unc-93 homolog B1) Defekt |
UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ |
AR |
HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten |
TRAF3 (TNF receptor associated factor 3) Defekt |
TRAF3, beteiligt an Bildung von IFN-a, -b, -l |
AD |
HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten |
TRIF Defekt |
Mutation bei TICAM1 (toll-like receptor adaptor molecule 1), beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ |
AD oder AR |
HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten |
TBK1 (TANK-binding kinase 1) Defekt |
Mutation bei TBK1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ |
AD |
HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten |
IRF3 Defekt |
Mutation bei IRF3 |
AD |
HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten |
5. Disposition zu invasiven Pilzinfektionen |
|||
CARD9 Defekt |
Mutation bei CARD9. Gestörter Signalweg über CARD9 |
AR |
Invasive Candida-Infektionen, tiefe Dermatophytosen, invasive Infektionen mit anderen Pilzen. |
6. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC) |
|||
IL-17RA Defekt |
Mutation bei IL-17RA. Kein Signal durch IL-17 induzierbar |
AR |
CMC, Follikulitis. Defekt in Epithelzellen, Fibroblasten, Monozyten |
IL-17RC Defekt |
Mutation bei IL-17RC |
AR |
CMC. Kein Signal durch IL-17 induzierbar. Defekt in Epithelzellen, Fibroblasten, Monozyten |
IL-17F Defekt |
Mutation bei IL-17F |
AD |
CMC, Follikulitis. Reduzierte funktionell aktive IL-17-Dimere. Defekt in T-Zellen |
STAT1 gain-of-function |
Mutationen bei STAT1, niedrige TH17-Zellen |
AD GOF |
CMC, Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren (HSV), Autoimmunität (Thyreoiditis, Diabetes, Zytopenien), Enteropathie. Defekt in B-/T-Zellen und Monozyten |
ACT1 Defekt |
Mutation bei TRAF3IPT2. Fehlender Response auf IL-17 Isoformen |
AR |
CMC, Follikulitis, Blepharitis, Makroglossie |
DECTIN-1 Defekt |
Mutation bei DECTIN-1 |
AR |
CMC, Onychomykosen. Defiziente Produktion von IL-17 nach Stimulation mit ß-Glucan oder Candida |
7. Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings mit Suszeptibilität gegenüber Bakterien |
|||
IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK-4) Mangel |
Mutation bei IRAK4 |
AR |
Bakterielle Infektionen. Störung des TLR und IL-1R Signallings. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten |
MyD88 Defekt |
Mutation in MyD88 |
AR |
Bakterielle Infektionen. Störung des TLR und IL-1R Signallings. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten |
IRAK-1 Defekt |
Mutation bei IRAK1 |
XL |
Bakterielle Infektionen. X-chromosomales MECP2 Defektsyndrom infolge großer de novo Xq28 chromosomaler Deletion incl. MECP2 und IRAK1. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten |
TIRAP Defekt |
Mutation bei TIRAP |
AR |
Schon früh Staphylokokkeninfektionen. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten |
8. Andere angeborene Defekte der Immunität mit Beteiligung nicht-hämatopoetischer Gewebe |
|||
Isolierte angeborene Asplenie (ICA) bei RPSA Defekt |
Mutation bei RPSA (kodiert für eine Komponente der kleinen Ribosomen-Untereinheit) |
AD |
Fehlen der Milz, Infektionen mit bekapselten Bakterien |
Isolierte angeborene Asplenie (ICA) bei HMOX Defekt |
Mutation bei HMOX |
AR |
Hämolyse, Nephritis, Inflammation |
Trypanosomiasis |
Mutation bei APOL-1 |
AD |
Trypanosomiasis |
Akutes Leberversagen bei NBAS Defekt |
Mutation bei NBAS |
AR |
Fieber-induziertes Leberversagen |
Akute nekrotisierende Enzephalopathie |
RANBP2 |
AD |
Fieber-induzierte akute Enzephalopathie |
Osteopetrosis bei CLCN7 Defekt |
CLCN7 |
AR |
Osteopetrosis, Hypokalzämie, neurologische Auffälligkeiten |
Osteopetrosis bei SNX10 Defekt |
SNX10 |
AR |
Osteopetrosis mit Visusbeeinträchtigung |
Osteopetrosis bei OSTM1 Defekt |
OSTM1 |
AR |
Osteopetrosis, Hypokalzämie, neurologische Auffälligkeiten |
Osteopetrosis bei PLEKHM1 Defekt |
PLEKHM1 |
AR |
Osteopetrosis |
Osteopetrosis bei TCIRG1 Defekt |
TCIRG1 |
AR |
Osteopetrosis, Hypokalzämie |
Osteopetrosis bei TNFRSF11A Defekt |
TNFRSF11A |
AR |
Osteopetrosis |
Osteopetrosis bei TNFSF11 Defekt |
TNFSF11 |
AR |
Osteopetrosis, starke Wachstumsverzögerung |
NCSTN Defekt Hidradenitis suppurativa |
NCSTN |
AD |
Hidradenitis suppurativa mit Akne |
PSEN Defekt Hidradenitis suppurativa |
PSEN |
AD |
Hidradenitis suppurativa mit kutanen Hyperpigmentierungen |
PSENEN Defekt Hidradenitis suppurativa |
PSENEN |
AD |
Hidradenitis suppurativa |
Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rγ1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ-Rezeptor aktiviert wird.
XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-κB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-κB, Nukleärer Faktor κB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.
Tabelle 8: Autoinflammatorische Erkrankungen
1. Typ 1 Interferonopathien |
|||
TREX1 (three prime repair exonuclease 1, = DNase III) Defekt, Aicardi-Goutieres Syndrom Typ 1 |
Mutationen bei TREX1, einer Nuklease nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor |
AR/ AD |
Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen |
RNASEH2B Defekt, AGS2 |
Mutationen bei RNASEH2B, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor |
AR |
Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen |
RNASEH2C Defekt, AGS3 |
Mutationen bei RNASEH2C, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor |
AR |
Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen |
RNASEH2A Defekt, AGS4 |
Mutationen bei RNASEH2A, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor |
AR |
Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen |
SAMHD1 Defekt, AGS5 |
Mutationen bei SAMHD1, das einen Negativregulator der immunstimulatori-schen Antwort auf DNA darstellt |
AR |
Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, zerebrale Atrophie, Leukodystrophie, chronische Liquorlymphozytose mit Laktaterhöhung, Anämie, Thrombozytopenie, Hepatosplenomegalie mit erhöhten Transaminasen. Mundulzera, Vaskulitis, Arthropathie |
ADAR1 (adenosine deaminase, RNA-specific) Defekt, AGS6 |
Mutationen bei ADAR1, einer RNA-spezifischen Adenosindesamina-se |
AR |
Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung |
Aicardi-Goutieres Syndrom 7, AGS7 |
IFIH1 Mutation. Produkt kodiert intrazellulären IFN Rezeptor |
AD |
Enzephalopathie, intrakranielle Verkalkungen, Leukodystrophie, schwere Entwicklungsverzögerung |
Spondyloenchondro-dysplasia mit Immundysregulation (SPENCD) |
Mutationen bei ACP5, einer Tartrat-resistenten sauren Phosphatase (TRAP). Führt zu Hochregulierung von IFN-a |
AR |
Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, intrakranielle Verkalkungen, SLE-ähnliche Autoimmunität, Raynaud Symptome, Vitiligo, Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie |
STING- (stimulator of interferon genes) assoziierte Vaskulopathie |
Mutation bei TMEM173, einem Stimulator für IFN-Gene. STING aktiviert NFkB und IRF3 Signalwege |
AR |
Schwere früh manifeste autoinflammatorische Vaskulopathie |
X-chromosomale Erkrankung mit retikulären Pigmentierungen |
Mutation bei POLA1 |
XL |
Hyperpigmentierung, charakteristische Facies, Lungen- und GI Beteiligung |
USP18 Defekt |
Mutation bei USP18 |
AR |
TORCH-ähnliches Syndrom |
CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatitis with lipodystrophy) |
Mutation bei PSMB8 |
AR oder AD |
Kontrakturen, Pannikulitis, ICC, Fieber |
CANDLE |
Defekte bei PSMA3 (kodiert α7), PSMB4 (kodiert β7), PSMB9 (kodiert β1i), und POMP (proteasome maturation protein) |
||
2. Defekte des Inflammasoms |
|||
Familiäres Mittelmeerfieber |
Mutation bei MEFV |
AR oder AD |
Rezidivierendes Fieber, Serositis und Inflammation ansprechend auf Colchicin. Disoposistion zu Vaskulitis und entzündlicher Darmerkrankung |
Mevalonatkinase Defekt (Hyper IgD Syndrom) |
Mutation bei MVK |
AR |
Periodisches Fieber, Leukozytose, hohes IgD |
Muckle-Wells Syndrom |
Mutation bei NLRP3 (= NALP3 CIAS1 oder PYPAF1) |
AD GOF |
Urticaria, SNHL, Amyloidose |
Familiäres Kälte-autoinflammatorisches Syndrom 1 |
Mutation bei NLRP3 |
AD GOF |
Nicht-juckende Urticaria, Arthritis, Schüttelfrost, Fieber und Leukozytose nach Kälteexposition |
Familiäres Kälte-autoinflammatorisches Syndrom 2 |
Mutation bei NLRP12 |
AD GOF |
Nicht-juckende Urticaria, Arthritis, Schüttelfrost, Fieber und Leukozytose nach Kälteexposition |
NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) oder CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome) |
Mutation bei NLRP3 |
AD GOF |
Neonatal beginnender Rash, chronische Meningitis und Arthropathie mit Fieber und Inflammation |
NLRC4-MAS (macrophage activating syndrome) or familial cold autoinflammatory syndrome 4 |
Mutation bei NLRC4 |
AD GOF |
Schwere Enterocolitis, Makrophagenaktivierung |
PLAID (PLCg2 associated antibody deficiency and immune dysregulation) oder familiäres Kälte- autoinflammatorisches Syndrom 3 oder APLAID (c2120A>C) |
Mutation bei PLCG2 |
AD GOF |
Kälte-Urticaria, Hypogammaglobulinämie, Autoinflammation |
NLRP1 deficiency |
Mutation bei NLRP1 |
AR |
Dyskeratosis, Autoimmunität und Arthritis |
3. Non-Inflammason abhängige Autoinflammation |
|||
TRAPS (TNF receptor-associated periodic syndrome) |
Mutation bei TNFRSF1A |
AR |
Rezidivierendes Fieber, Serositis, Rash, okuläre oder Gelenkentzündung |
PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) Syndrom, Hyperzinkämia und Hypercalprotectinämie |
Mutation bei PSTPIP1 (= C2BP1) |
AD |
Destruierende Arthritis, inflammatorischer Rash, Myositis |
Blau Syndrom |
Mutation bei NOD2 (= CARD15) |
AD |
Uveitis, granulomatöse Synovitis, Camptodactylie, Rash, cranielle Neuropathien, 30% entwickeln Crohn-Colitis |
ADAM17 Defekt |
Mutation bei ASAM17 |
AR |
Früh manifeste Durchfälle und Hautläsionen |
CRMO (chronic recurrent multifocal osteomyelitis) und congenitale dyserythropoietische Anämie (Majeed Syndrom) |
Mutation bei LPIN2 |
AR |
Chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis, transfusionpflichtige Anämie, inflammatorische Hauterkrankung |
DIRA (deficiency of the Interleukin 1 Receptor Antagonist) |
Mutation bei IL1RN |
AR |
Neonatal beginnende sterile multifokale Osteomyelitis, Periostitis und Pustulose |
DITRA (deficiency of IL-36 receptor antagonist) |
Mutation bei IL36RN |
AR |
Pustuläre Psoriasis |
SLC29A3 Defekt |
Mutation bei SLC29A3 |
AR |
Hyperpigmentierung, Hypertrichose, Histiocytose-Lymphadenopathie + Syndrom |
CAMPS (CARD14 mediated psoriasis) |
Mutation bei CARD14 |
AD |
Psoriasis |
Cherubism |
Mutation bei SH3BP2 |
AD |
Knochendegeneration in Kiefergelenken |
COPA Defekt |
Mutation bei COPA |
AD |
Autoimmune inflammatorische Arthritis und interstitielle Lungenerkrankung mit Th17 Dysregulation und autoantikörperbildung |
Otulipenia/ORAS |
Mutation bei OTULIN |
AR |
Fieber, Diarrhöe, Dermatitis |
A20 Defekt |
Mutation bei TNFAIP3 |
AD LOF |
Arthralgien, mukosale Ulzera, okuläre Inflammation |
ADA2 Defekt |
Mutation bei CECR1. Beteiligt an Inaktivierung von extrazellulärem Adenosin |
AR |
Früh manifeste PAN mit Fieber und frühzeitigen Schlaganfällen |
AP1S3 Defekt |
Mutation bei AP1S3 |
AR |
Pustuläre Psoriasis |
Tabelle 9: Komplementdefekte
Defekt |
Defekt |
Vererbung |
Wichtigste klinische Symptome |
---|---|---|---|
C1q Defekt |
Mutation bei C1QA |
AR |
SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar. |
C1q Defekt |
Mutation bei C1QB |
AR |
SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar. |
C1q Defekt |
Mutation bei C1QC |
AR |
SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar. |
C1r Defekt |
Mutation bei C1R |
AR |
SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. CH50 nicht messbar. |
C1s Defekt |
Mutation bei C1S |
AR |
SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. CH50 nicht messbar. |
Kompletter C4 Defekt (C4A + C4B) |
Mutation bei C4A + C4B |
AR |
SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Ein kompletter C4 Defekt erfordert biallelische Mutationen/Deletionen/Konversionen bei C4A und C4B. Partielle Defekte bei C4A oder C4B sind relativ häufig, die Klinik ist aber milder |
C2 Defekt |
Mutation bei C2 |
AR |
SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis, Infektionen mit bekapselten Erregern, Atherosklerose |
C3 Defekt, LOF |
Mutation bei C3 |
AR LOF |
Rezidivierende eitrige Infektionen, Glomerulonephritis. Atypisches HUS |
C3 Defekt, GOF |
Mutation bei C3 |
AD GOF |
Atypisches HUS |
C3 Dysfunktion |
p. I734T Mutation bei C3 |
AR |
C3 Glomerulopathie |
C5 Defekt |
Mutation bei C5 |
AR |
Neisseria-Infektionen, SLE |
C6 Defekt |
Mutation bei C6 |
AR |
Neisseria-Infektionen |
C7 Defekt |
Mutation bei C7 |
AR |
Neisseria-Infektionen |
C8α Defekt |
Mutation bei C8A |
AR |
Neisseria-Infektionen |
C8γ Defekt |
Mutation bei C8G |
AR |
Neisseria-Infektionen |
C8β Defekt |
Mutation bei C8B |
AR |
Neisseria-Infektionen |
C9 Defekt |
Mutation bei C9 |
AR |
Geringes Risiko für Neisseria-Infektionen |
MASP2 Mangel |
Mutation bei MASP2. Defiziente Aktivierung des Lektinweges |
AR |
Eitrige Infektionen, entzündliche Lungenerkrankung, Autoimmunität |
Ficolin-3 Defekt |
Mutation bei FCN3, beteiligt an Aktivierung des klassischen Weges |
AR |
Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege, Abszesse. Störung der Bildung von Pneumokokken-Ak |
2. Regulatorische Komplementdefekte |
|||
C1 Inhibitor Defekte |
|||
C1-Inhibitor Homozygotie (sehr selten) |
Mutationen bei SERPING1 |
AR |
Milde Form des hereditären Angiödems |
C1-Inhibitor Heterozygotie |
|||
Typ I = Antigenmangel |
Mutationen bei SERPING1 |
AD |
Hereditäres Angioödem |
Typ II = Dysfunktion |
Mutationen bei SERPING1 |
AD |
Hereditäres Angioödem |
Typ III = Östrogen-abhängig; Antigen und in vitro-Funktion normal. Zuordnung zu Komplementdefekten nur aus klinischer Sicht. |
Teilweise Mutationen im Gerinnungsfaktor XII, verstärkte Aktivierung von Kallikrein |
? |
Hereditäres Angioödem bei Frauen, sowie Männern mit Östrogenüberschuss |
Defekt von Faktor B GOF |
Mutation bei CFB, führt zu gesteigerter AP50 Aktivität |
AD GOF |
Atypisches HUS |
Defekt von Faktor B LOF |
Mutation bei CFB, führt zu verminderter AP50 Aktivität |
AD LOF |
Infektionen mit bekapselten Bakterien |
Faktor D Defekt |
Mutation bei CFD |
AR |
Neisseria-Infektionen |
Properdin Defekt |
Mutation bei CFP |
XR |
Neisseria-Infektionen |
Faktor I Defekt |
Mutation bei CFI |
AR |
Rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien, aHUS, MPGN, Präeklampsie. Spontane Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch |
Faktor H Defekt |
Mutation bei CFH |
AR oder AD |
Rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien, aHUS, MPGN, Präeklampsie. Spontane Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch |
Defekte der Faktor H related proteins |
Mutationen bei CFHRP1-5. Diese Faktoren binden C3b. |
AR oder AD |
Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, Neisseria Infektionen. CH50 u. AP50 normal, Nachweis von Auto-Ak gegen H |
Thrombomodulin Defekt |
Mutation bei THBD, beteiligt an Gerinnungs- und Komplementregu-lation. |
AD |
Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom. CH50 u. AP50 normal |
Komplement-Rezeptor 3 Mangel |
Mutation bei ITGB2 |
AR |
Identisch mit LAD 1, s. Tab. 5 |
3MC Syndrom, COLEC11 Defekt |
Mutation bei COLEC11, bindet MASP-1 und MASP-3 |
AR |
Fehlen des Typ C-Lektins CLK1, faciale Dysmophie, Spaltbildung, Kraniosynostose, Lernbehinderung, benitale, vesicorenale und Gliederfehlbildungen (3MC Syndrom) |
Komplement-Rezeptor 2 Mangel (CD21 Defekt) |
Mutation bei CD21 |
AR |
Ist bereits in Tab. 3 aufgeführt |
Membran-Kofaktor-Protein (MCP, CD46) Defekt |
Mutation bei CD46, beteiligt an Spaltung von C3b und C4b |
AD |
Infektionen, atypisches HUS, Präeklampsie |
MAC-Inhibitor Defekt (CD59) |
Mutation bei CD59, reguliert Bildung des Membranattacke-Komplexes |
AR |
Neigung zu Komplement-vermittelter Hämolyse, Polyneuropathie |
CD55 Defekt (CHAPEL Erkrankung) |
Mutation bei CD55 |
AR |
Proteinverlustenteropathie, Thrombosen |
MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II.
* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).
** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B
# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden (HAE Typ III). Es können mehrere Formen unterschieden werden.
Tab. 10: Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte (in Klassifikation von 2017 nicht mehr enthalten)
Assoziiert mit somatischen Mutationen |
|||
ALPS-SFAS |
Somatische Mutationen bei TNFRSF6. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt |
- |
Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoimmunzytopenien. Apoptose defekt |
RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD) |
Somatische Mutation bei KRAS (GOF). Doppelt-negative T-Zellen normal |
- |
Splenomegalie, Lymphadenopathie, autoimmune Zytopenien, Granulozytose, Monozytose/ALPS-ähnlich |
(RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD) |
Somatische Mutation bei NRAS (GOF). Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, Lymphozytose |
- |
Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoantikörper/ ALPS-ähnlich |
Phänokopien assoziiert mit Autoantikörpern |
|||
Immundefekt mit Beginn im Erwachsenenalter |
Autoantikörper gegen IFN-g. Verminderung naiver T-Zellen |
- |
Mykobakterielle, Pilz-, Salmonellen-, VZV-Infektionen. MSMD oder CID |
Rezidivierende Haut- und Viszeralinfektionen |
Autoantikörper gegen IL-6 |
- |
Staph.-Infektionen, STAT3-Mangel |
Pulmonale Alveolarproteinose |
Autoantikörper gegen GM-CSF |
- |
Pulmonale Alveolarproteinose, Kryptokokkenmeningitis, CSF2RA Mangel |
Erworbenes Angioödem |
Autoantikörper gegen C1 INH |
- |
Mangel an C1 INH |
Atypisches HUS |
Autoantikörper gegen H |
- |
aHUS, spontane Aktivierung des alternativen Weges |
Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.
Literatur
Picard C, Bobby Gaspar H, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Crow YJ, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, Franco JL, Holland SM, Klein C, Morio T, Ochs HD, Oksenhendler E, Puck J, Tang MLK, Tangye SG, Torgerson TR, Sullivan KE. International Union of Immunological Societies: 2017 Primary Immunodeficiency Diseases Committee Report on Inborn Errors of Immunity. J Clin Immunol. 2017 Dec 11. doi: 10.1007/s10875-017-0464-9. [Epub ahead of print]
An Experten vorgeschlagene Ergänzungen/Änderungen, z.T. in deutsche Version integriert:
HAE Typ 3
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28601681
RELA Haploinsuffizienz
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28600438
C3 Dysfunktion
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26471127
1 APDS
No 125 is PIK3R1 deficiency
No 128 is PIK3CD mutation (GOF)
No 129 is PIK3R1 deficiency (LOF)
It is not quite clear what is the difference between 125 and 129. Further, activating mutations leading to APDS have been described for the p85 and p110 chains. Is it possible to make this clearer?
2 Omenn phenotype
It is no longer mentioned. For me it is clear that it is no “syndrome” because 11 different mostly monogenic disorders are possible associated with this phenotype. As many people might be confused a brief sentence should clarify this.
3 MRE11 deficiency
This has been described as an AT-like disorder. For Review see
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21252998
4 Good’s syndrome
Of course it is not monogenic but it is clearly an immunodeficiency. What shall we do with these pts?
5 CMC
I miss DECTIN-1 deficiency which has been described here
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19864674
Of course, it has been discussed
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20107226
A brief statement could clarify this
6 Complement deficiencies
I have missed the 3MC syndrome described here
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21258343
Here, the lectin pathway is clearly affected
Hereditary angioedema is mentioned only once. I think that we should clearly differentiate between
Type 1 (deficiency)
Type 2 (dysfunction)
Type 3 (HAE with normal protein and function)
- With factor XII mutation
- With plasminogen mutation
- Possibly: plasminogen activator inhibitor 2