1. PID mit angeborener Thrombozytopenie
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Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS)
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LOF Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-CD3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE.
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XL
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Thrombozytopenie; kleine funktionell defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen.
Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante des WAS, die später manifest wird als das WAS.
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WIP (WAS interagierendes Protein) Defekt
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Mutationen im WIPF1-Gen, Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse
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AR
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Thrombozytopenie und WAS-ähnliche Symptome. Fehlendes WAS-Protein.
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Defekt der Arp2/3-vermittelten Filament Verzweigung
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Mutation im ARPCB1 Gen
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AR
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Leichte Thrombozytopenie mit normal großen Plättchen, rezidivierende invasive Infektionen, Colitis, Vaskulitis, Autoantikörper (ANA, ANCA), Eosinophilie, hohes IgA und IgE
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2. DNA-Reparatur-Defekte
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Ataxia teleangiectatica
(AT, Louis-Bar-Syndrom)
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Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler Instabilität. Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Selten Hyper-IgM. Niedrige TRECs möglich
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AR
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Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität und chromosomale Translokationen.
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Nijmegen breakage syndrome
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Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur. Oft IgA, IgE und IgG-Subklassen ↓, IgM evtl. ↑
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AR
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Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität
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Bloom Syndrom
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Mutation im BLM: RecQ-ähnliche Helicase. Ig evtl. ↓
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AR
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Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien
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ICF1 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)
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Mutation bei DNA-Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓
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AR
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Faciale Dysmorphie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Hypogammaglobulinämie, teils niedrige Antikörper, teils T-Zell-Funktion ↓. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16
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ICF2 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)
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Mutation bei ZBTB24. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓
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AR
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Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16
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ICF3 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)
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Mutation bei CDCA7. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓
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AR
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Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16
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ICF4 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)
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Mutation bei HELLS. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓
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AR
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Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16
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PMS2 (PMS1 homolog 2) Defekt
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Mutation bei PMS2, was zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrangbruch-Reparaturen führt. IgG, IgA ↓, IgM evtl. ↑
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AR
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Hyper-IgM-Phänotyp möglich. B-Zellen ↓. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. maligne Tumoren
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RNF168 (ring finger protein 168) Defekt (RIDDLE-Syndrom = Radiosensitivity, Immune Deficiency, Dysmorphic features, Learning difficulties)
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Mutation im RNF168 Gen, was zu gestörter Reparatur von DNA-Strangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG und IgA.
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AR
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Kleinwuchs, geringe neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität
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MCM4 (minichromosome maintenance complex component 4) Defekt
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Mutationen im MCM4 Gen, das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist
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AR
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Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz. Niedrige NK-Zellen, B-, T-Zellen normal, Ig normal
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POLE1 (Polymerase ε subunit 1) Defekt (FILS Syndrom)
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Defekt im POLE1 Gen
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AR
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Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Meningitis, faziale Dysmorphie, Livedo, Kleinwuchs. T-Zell-Proliferation ↓, Memory B-Zellen ↓, IgG2 und IgM ↓
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POLE2 (Polymerase ε subunit 1) Defekt
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Defekt im POLE2 Gen
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AR
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Rezidivierende Infektionen, disseminierte BCG Infektion, Autoimmunität (Typ 1 Diabetes, Hypothyreose), faziale Dysmorphie. B- und T-Zellen stark ↓, TRECs ↓, kaum T-Zell Funktion, Ig ↓
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Ligase I Defekt
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Defekt im LIG1 Gen
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AR
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Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Kleinwuchs, Licht- und Strahlenempfindlichkeit, Lymphome. Erythrozyten vergrößert, T-Lymphopenie, Proliferation ↓, Ig ↓
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NSMCE3 Defekt
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Defekt im NSMCE3 Gen
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AR
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Schwere Lungenerkrankung (viral?), Thymushypoplasie, Chromosomenbrüchigkeit ↑; Radiosensitivität. T-Zellen und – funktion ↓. Ig weitgehend normal, aber Response auf PPS ↓
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ERCC6L2 (Hebo Defekt)
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Defekt im ERCC6L2 Gen
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AR
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Faziale Dysmorphie, Microzephalie, Knochenmarksversagen. B- und T-Zellen vermindert
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GINS1 Defekt
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Defekt im GINS Gen
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AR
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Neutropenie, intrauterine Wachstumsverzögerung, B- und T-Zellen N/↓, NK-Zellen sehr niedrig. IgA ↑, IgM und IgG ↓
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3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien
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DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom, Chromosom 22q11.2 Mikrodeletions-Syndrom)
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Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, ausgelöst durch 3 Mb Mikrodeletion 22q11.2. Evtl. TRECs ↓
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AD
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Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. Schwerer T-Zell Defekt nur bei < 5% der Pat.
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DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom)
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Unbekannt
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Sporadisch
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Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T-Zellen N/↓
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TBX1 Defekt
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heterozygote Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1, lokalisiert innerhalb der o.g. Deletionsregion. Evtl. TRECs ↓
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AD
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Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen, auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T-Zellen N/↓
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CHARGE Assoziation (Syndrom) bei CHD7 Defekt
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Mutationen beim Transkriptionsregulator CHD7
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AD
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Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TRECs
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CHARGE Assoziation (Syndrom) bei SEMA3E Defekt
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Mutationen beim Transkriptionsregulator SEMA3E
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AD
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Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TRECs
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CHARGE Assoziation (Syndrom)
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Unbekannt
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AD
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Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TREC
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FOXN1 Defekt = Winged Helix (nude) Defekt = syndromaler SCID
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Defekt beim Transkriptionsfaktor FOXN1
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AD
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Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen, Alopezie, Nageldystrophie . T-Zellen ↓, abnormes Thymusepithel mit unreifen T-Zellen
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Chromosom 10p13-p14 Deletions-Syndrom (10p13-p14DS)
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Del10p13-p14
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AD
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Hypoparathyroidismus, renale Erkrankung, Taubheit, Wachstumsverzögerung, faciale Dysmorphie, t.w. Herzfehler, t.w. rezidivierende Infektionen. B/T-Zellen meist normal, t.w. T-Lymphopenie mit Funktion ↓
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Chromosom 11q Deletion = Jacobsen Syndrom |
11q23del |
AD |
Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Warzen, faziale Dysmorphie, Wachstumsretardierung |
4. Immunoossäre Dysplasien
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Knorpel-Haar Hypoplasie
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Mutation bei RMRP (RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabel ausgeprägter T-Zelldefekt von weitgehend normal bis zu SCID-ähnlichen Befunden
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AR
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Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen, reduzierte Spermatogenese, intestinale neuronale Dysplasie
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Schimke immunoossäre Dysplasie
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Mutation bei SMARCAL 1, das am Chromatin-Remodelling beteiligt ist
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AR
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Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID mit entsprechenden Infektionen, T-Lymphopenie, Knochenmarksversagen möglich
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MYSM1 Defekt
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Mutation bei
MYSM1
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AR
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Kleinwuchs, Rezidivierende Infektionen, angeborenes Knochenmarksversagen, Myelodysplasie, Skelettanomalien, Katarakt, Entwicklungsverzögerung. Immundefekt bei B-Zellen und Granulozyten, B-, T-, NK-Lymphopenie
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MOPD1 Defekt
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Mutation bei
RNU4ATAC
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AR
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Rezidivierende bakterielle Infektionen, Lymphadenopathei, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, extreme intrauterine Wachstumsretardierung, retinale Dystrophie, faciale Dysmorphie, t.w. Microcephalie. Ig und Ak vermindert, NK-Funktion ↓
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EXTL3 Defekt (immunoskeletale Dysplasie, Störungen der neurologischen Entwicklung)
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Mutation bei EXTL3
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AR
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Variable Skelettanomalien, zervikale spinale Stenose, Entwicklungsverzögerung. T-Zellen ↓
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5. Hyper-IgE Syndrome
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AD-HIES (Hiob Syndrom)
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Dominant negative heterozygote LOF Mutationen bei STAT3. TH17, follikuläre TH-Zellen, MAIT und NKT vermindert. Verminderung von Memory B-Zellen, vermehrte BAFF Expression. Mangelhafte Produktion STAT3-abhängiger Zytokine
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AD, oft de novo De-fekt
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Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatozelen und Lungenabszesse (S. aureus, Pilze), typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung (koronar, zerebral).
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IL-6 Rezeptor Defekt |
Mutation bei IL6R |
AR |
Rezidivierende eitrige Infektionen, kalte Abszesse. Sehr hohes IgE, geswitchte Memory B-Zellen und spezifische Ak ↓ |
IL-6 Signal Transducer Defekt |
Mutation bei IL6ST |
AR |
Bakterielle Infektionen, Ekzem, Lungensbzesse mit Pneumatocelenbildung, Skeletanomalien, verzögerte Dentition. Sehr hohes IgE, TH17 Zellen ↓ |
ERBIN Defekt |
Mutation bei ERBB21P |
AR |
Rezidivierende Atemwegsinfektionen, u.a. Staph. aureus, Ekzem, überstreckbare Gelenke, einige mit arteriellen Aneurysmen. Zirkulierende Tregs ↑ |
Loeys-Dietz Syndrom |
Mutation bei TGFBR1oder TGFBR2 |
AD |
Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Ekzem, NM-Allergien, überstreckbare Gelenke, verzögerte Dentition, einige mit Aortenaneurysmen |
Comel-Netherton Syndrom
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Mutation in SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen
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AR
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Angeborene Ichthyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung. IgE ↑, Ak-Bildung variabel gestört, B-Zellen vermindert
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PGM3 Defekt
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Defekt der Phosphoglucomutase 3, Störung bei Glykosylierungen. Kann daher auch zu den CDG gerechnet werden
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AR
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Schwere Atopie, Autoimmunität, bakterielle und virale Infektionen, kognitive Störungen, Hypomyelinisierung, Kleinwuchs, Brachydaktylie, faciale Dysmorphie. IgE ↑, Eosinophilie, evtl. B- und T-Zellen evtl. ↓
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CARD11 Defekt (heterozygot) |
Mutation bei CARD11 |
AD, LOF mit dominant negativem Effekt |
Rezidivierende Atemwegs und kutane Virusinfektionen, Atopie, Eosinophilie, NM-Allergien, Lymphom. TH2 Dominanz, Störung von T-Zell Aktivierung sowie Aktivierung der Signalwege über NFkB und mTORC1 |
6. Störungen beim Vitamin B12 und Folsäure Stoffwechsel |
Transcobalamin 2 Defekt |
Mutation bei TCN2 |
AR |
Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie. Ohne Therapie neurologische Schäden. Ig ↓ |
SLC46A1/PCFT Defekt, hereditäre Folatmalabsorption |
Mutation bei SLC46A1 |
AR |
Megaloblastäre Anämie, Gedeihstörung. Ohne Therapie neurologische Schäden |
Methylene-Tetrahydrofolat Dehydrogenase 1 (MTHFD1) Defekt |
Mutation bei MTHFD1 |
AR |
Rezidivierende bakterielle Infektionen, PCP, Gedeihstörung, megaloblastäre Anämie, Neutropenie. Intellektuelle Defizite, Krämpfe. Folat-responsiv. RTE und B-Zellen vermindert. |
7. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)
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X-chromosomal (NEMO/IKBKG Defekt), (NFkB essential modulator)
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Mutation in NEMO (IKBKG) bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung in verschiedenen Zellen, so in T-Zellen über den TZR
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XL
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Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie (nicht obligat), teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis.
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IKBA (NFKBIA) Defekt, anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)
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IkBa gain-of-function (GOF) Mutation bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung, so in T-Zellen über den TZR und BZR
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AD GOF
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Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, Hyper-IgM Phänotyp möglich. Gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis.
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IKBKB GOF Mutation (EDA-ID) |
Mutation bei IKBKB. T-Zellen ↓, TZR Aktivierung ↓, Hypogammaglobulinämie |
AD GOF |
Rezidivierende bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Evtl. ektodermale Defekt. |
8. Kalziumkanal-Defekte
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ORAI-1 (ORAI calcium release-activated calcium modulator 1) Defekt
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Mutation bei Orai-1, einer Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR
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AR
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Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie
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STIM-1 (stromal interaction molecule 1) Defekt
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Mutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR
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AR
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Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie
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9. Andere Defekte
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Purinnukleosidphosphorylase (PNP) Mangel
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Mutation bei PNP. T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge des Enzymmangels. Harnsäure erniedrigt.
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AR
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Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Störungen. Z.T. SCID-ähnliches Bild (PNP-SCID)
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Immundefekt mit multiplen intestinalen Atresien
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Mutation in TTC7A (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und T-Zellen
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AR
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Bakterielle (Sepsis), Pilz-, virale Infektionen, multiple intestinale Atresien, oft mit intrauterinem Polyhydramnion. Z.T. SCID Phänotyp. TTC7A Mutation kann sich auch als chronisch-entzündliche Darmerkrankung präsentieren
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Tricho-hepato-enterales Syndrom |
Mutationen bei TTC37 oder SKIV2L
Geswitchte Memory B-Zellen ↓, Ig und Ak ↓
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AR |
Atemwegsinfektionen, i.u. Wachstumsretardierung, faciale Dysmorphie, wollige Haare, früh unbehandelbare Durchfälle, Leberzirrhose, Plättchenanomalien. |
Venookklusive Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI)
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Mutation in SP110
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AR
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Hypogammaglobulinämie, funktionelle Störungen bei B- und T-Zellen, venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candida- und CMV-Infektionen, zerebrospinale Leukodystrophie
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BCL11B Defekt |
Mutation bei BCL11B |
AD |
Neonatale Zähne, Dysmorphie, abnormes Corpus callosum, neurokognitive Defizite. T-Zellen ↓, Proliferation ↓ |
Vici (Eigenname) Syndrom
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Mutation bei EPG5, kodiert ektopisches P-Granula Autophagie Protein 5, Autophagieprozess gestört. CD4-Zellen stark ↓, Proliferation ↓, Ig ↓, besonders IgG2
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AR
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Agenesie des Corpus callosum, Katarakt, Kardiomyopathie, Hauthypopigmentierung, Gaumenspalte, Mikrozephalie, intellektuelle Defizite, Infektionen, CMC
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HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Defekt
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Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung
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AR
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Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose. Memory B-Zellen ↓, PS-Antikörper ↓
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HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Defekt
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Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung
|
AR
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Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose. Memory B-Zellen ↓, PS-Antikörper ↓
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Hennekam Lymphangiektasie/
Lymphödem Syndrom
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Mutation bei CCBE1
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AR
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Faciale und andere Dysmorphien, Hypogammaglobulinämie, variable Verminderung von B- und T-Zellen
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Hennekam Lymphangiektasie/
Lymphödem Syndrom
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Mutation bei FAT4
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AR
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Faciale und andere Dysmorphien, Hypogammaglobulinämie, variable Verminderung von B- und T-Zellen
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NFE2L2 Defekt (nuclear factor, erythroid 2- like) |
Aktivierende de novo Mutation |
AD |
Atemwegs- und Hautinfektionen, Wachstumsretardierung, Entwicklungsverzögerung, Zerebrale Läsionen in der weißen Substanz, Homocystein . Geswitche Memory B-Zellen Faciale und andere Dysmorphien, Hypogammaglobulinämie, variable Verminderung von B- und T-Zellen ↓, Ig ↓, Ak ↓ |
STAT5b Mangel
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Defekt im STAT5b-Gen, Störung der T- und NK-Zell-Funktion. STAT5b ist für Signalling über IL-2 und IL-15 notwendig
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AR
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STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität
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STAT5b Mangel |
Defekt im STAT5b-Gen, Störung der T- und NK-Zell-Funktion. |
AD, dominant negativ |
STH-refraktärer Kleinwuchs, Ekzem, hohes IgE. Kein ID verglichen mit AR Variante. |
Kabuki Syndrom Typ 1
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Mutation bei KMT2D (MLL2)
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AD
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Typische Facies, Spaltbildung/hoher Gaumen, skeletale Anomalien, Kleinwuchs, intellektuelle Defizite, angeborene Vitien, rezidiviende Infektionen (Otitis media, Pneumonie) bei 50% der Patienten. Autoimmunität möglich. IgA meist, IgG gelegentlich ↓
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Kabuki Syndrom Typ 2
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Mutation bei KDM6A
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XL (auch wbl. betroffen)
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idem
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KMT2A Defekt (Wiedemann-Steiner Syndrom) |
Mutation bei KMT2A |
AD |
Atemwegsinfektionen, Kleinwuchs, Hypertelorismus, behaarte Ellbogen, Entwicklungsverzögerung, intellektuelle Defizite. Geswitchte Memory B-Zellen ↓, Ig und Ak ↓ |