Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte - Stand 2021

Hier versuchen wir „Infektanfälligkeit“ zu definieren. Zudem findet man hier die aktuelle international konsentierte PID-Klassifikation in deutscher Sprache


Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS) publiziert. Im deutschsprachigen Update wird die neueste Version dargestellt, basierend auf der Arbeit von Tangye SG et al. (2019) und Tangye SG et al (2021)

  • Kategorie 11 (Phänokopien) war in der Klassifikation 2017 entfallen. Die Tabelle wird wegen der differenzialdiagnostischen Bedeutung nun wieder aufgeführt.
  • Autoinflammatorische Erkrankungen sind weiter berücksichtigt, auch wenn die Klinik nicht klassischen „Immundefekten“ mit pathologischer Infektanfälligkeit entspricht.
  • Gene sollten eigentlich in Kursivschrift geschrieben sein. Darauf wurde der Einfachheit halber verzichtet. Sofern verfügbar, wird der Name der Gene und die Funktion der Genprodukte in den Spalten 1 oder 2 erläutert.
  • Da sich bei der Übersetzung Fehler eingeschlichen haben können, sollte im Zweifelsfall immer auf die englische Originalarbeit zurückgegriffen werden. Fehler können dem Autor gerne mitgeteilt werden, dann werden sie korrigiert.


Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2021)

1. Defekte der humoralen und zellulären Immunität (kombinierte T/B/(NK)-Zell-Immundefekte incl. „SCID“) (2)2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften (Tabelle 3)3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht (Tabelle 4)4. Störungen der Immunregulation (Tabelle 5)5. Defekte der Phagozytenzahl und/oder –funktion (Tabelle 6)6. Defekte der intrinsischen und natürlichen Immunität (innate immunity, Tabelle 7)7. Autoinflammatorische Erkrankungen (Tabelle 8)8. Komplementdefekte (Tabelle 9)9. Knochenmarksversagen (Tabelle 10)10. Phänokopien (Tabelle 11) Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen). Auf eine Nummerierung wurde verzichtet. Immunologische Befunde finden sich in den Spalten 2 und 4.

Bezeichnung

Pathogenese/Gendefekt/ Befunde

Vererbung

Besondere Merkmale und Befunde

1. SCID (T-B+)*

X-chromosomal (γc-Defekt)

Mutationen in γ -Kette der IL-2,4,7,9,15,21-Rezeptoren

XL

Stark verminderte Anzahl T- und NK-Zellen

Autosomal rezessiv

(JAK3 Defekt)

Mutationen im JAK3-Gen, kodiert für Januskinase

AR

Stark verminderte Anzahl T- und NK-Zellen

IL-7Rα Defekt

Mutationen im IL7Rα-Gen

AR

Normale Anzahl an NK-Zellen

CD45 Defekt

Mutationen im PTPRC-Gen, CD45-Defekt

AR

Normale Anzahl an

γ/δ-T-Zellen

CD3δ-Defekt

Mutationen im CD3δ-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine γ/δ T-Zellen

CD3ε-Defekt

Mutationen im CD3ε-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine γ/δ T-Zellen

CD3ζ-Defekt

Mutationen im CD3ζ-Gen

AR

Normale NK-Zellen

Keine γ/δ T-Zellen

Coronin 1A-Defekt

Mutation im Coronin 1A-Gen

AR

Thymus vorhanden, aber kein Output von T-Zellen; EBV-induzierte Lymphoproliferation

LAT (linker for activation of T cells) Defekt

LOF Mutation im LAT-Gen

AR

Adenopathie, Splenomegalie, rezidivierende Infektionen, Autoimmunität. Progressiver kombinierter ID, B- und CD4-Lymphopenie

2. SCID (T-B-)

(i)  DNA-Rekombinationsdefekte

RAG-1 (recombination activating genes) Defekt

Mutationen im RAG1-Gen

AR

Störung bei der VDJ Rekombination

RAG-2 Defekt

Mutationen im RAG2-Gen

AR

Störung bei der VDJ Rekombination

DCLRE1C (DNA cross-link repair 1C, = Artemis)-Defekt

Mutationen im Artemis-Gen, Defekt im DNA-Rekombinase Reparatur Protein, defekte VDJ-Rekombination

AR

Radiosensitiv: Erhöhte Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen

DNA PKcs (DNA-dependent protein kinase catalytic subunit) Defekt

Mutation im PRKDC-Gen, Defekt im DNA PKcs  Rekombinase Reparatur Protein

AR

Radiosensitiv; Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte. Autoimmunität und Granulome möglich

Cernunnos/XLF Defekt

Mutation bei Cernunnos

AR

Radiosensitiv;  Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte.

DNA-Ligase IV Defekt

Mutation bei LIG4

AR

Radiosensitiv;  Gestörte VDJ-Rekombination, Mikrozephalie, Entwicklungsdefekte.

Adenosindesaminase

(ADA) Mangel

 

T- und B-Zelldefekte aufgrund von toxischen Metaboliten (z.B. dATP, S-adenosylhomocystein) in Folge eines Enzymmangels

 

AR

NK-Zellen vermindert. Skelettveränderungen im Bereich costochondraler Verbindungen, Leber- und ZNS-Symptome und Alveolarproteinose möglich, Harnsäure normal.

Cave: Milde delayed und late onset Varianten möglich mit späteren und milderen Symptomen

AK2- (mitochondriale Adenylatkinase) Defekt = Retikuläre Dysgenesie, 

Mutationen im AK2-Gen, Defekte Reifung von T- und B-Zellen und myeloischen Zellen (Stammzelldefekt)

AR

Neutropenie, t.w. Taubheit

 

Defekt bei aktiviertem RAC2 Mutation bei RAC2. B- und T-Zellen stark vermindert AD GOF Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen, Lymphoproliferation, Neutropenie

Weitere kombinierte Immundefekte (CID), manchmal weniger gravierend als ein SCID

CD40-Ligand Mangel (X-chromosomales Hyper IgM Syndrom)

Mutationen im CD40-Ligand-Gen (TNFSF5 = CD 154), gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen, gestörter Switch-Vorgang. Keine B-Zellen mit sIgG

XL

Neutropenie,

Thrombozytopenie,

hämolytische Anämie,

Gastrointestinal- & Leberbeteiligung,

opportunistische Infektionen, auch Cryptosporidien.

Cave: IgM kann normal sein!

CD40 Mangel

Mutationen im CD40-Gen, gestörte Signalübertragung in B- und dendritischen Zellen

AR

Neutropenie, Gastrointestinal- & Leberbeteiligung, opportunistische Infektionen, auch Cryptosporidien.

Cave: IgM kann normal sein

ICOS Defekt

Mutationen bei ICOS, einem induzierbaren kostimulatorischen Molekül auf T-Zellen

AR

Pathologische Infektanfälligkeit, Autoimmunität. Granulome möglich

ICOS Ligand Defekt Mutation bei ICOSLG AR Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen, Neutropenie

CD3γ Defekt

Mutationen im Gen für CD3γ

AR

Reduzierte Expression des T-Zell-Rezeptors. Einzelfälle mit Autoimmunität

CD8 Defekt

Mutationen bei CD8A (CD8α Gen)

AR

CD8 stark reduziert oder fehlend. Betroffene können asymptomatisch sein.

ZAP-70 Defekt (LOF)

Mutationen im ZAP-70 Kinase-Gen. ZAP-70 ist ein wichtiges mit der ζ-Kette assoziiertes Signaltransduktions-element in T-Zellen

AR

CD8-Zellen vermindert, CD4 normal. Einzelfälle mit Autoimmunität oder Immundysregulation

ZAP-70 kombiniert hypomorphe und aktivierende Mutation LOF/GOF Mutation bei ZAP-70 AR Klinisch Autoimmunität (bullöses Pemphigoid, inflammatorische Colitis). Erniedrigung von CD8 bei sonst wenig verändertem B-/T-Zell-Status.

MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAP-1-Gen. Keine Expression von MHC I

AR

CD8 vermindert, CD4 normal. Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum

MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAP-2-Gen

AR

MHC Klasse I Defekt

Mutationen im TAPBP (Tapasin)-Gen

AR

MHC Klasse I Defekt (= β2-Mikroglobulin Defekt)

Mutationen im B2M-Gen. Keine Expression von MHC I. β2-Mikroglobulin ist Bestandteil des MHC I-Komplexes, aber auch von CD1a-c und FcRn)

AR

Sinopulmonale Infektionen, Granulome, Hypoproteinämie

MHC Klasse II Defekt, Gruppe A

Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier CIITA)

AR

Gedeihstörung, Durchfälle, Atemwegs- un GI-infektionen, Gallenwegs- und Lebererkrankungen. CD4 oft vermindert

MHC Klasse II Defekt, Gruppe B

Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXANK)

AR

MHC Klasse II Defekt, Gruppe C

Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFX5)

AR

MHC Klasse II Defekt, Gruppe D

Mutationen im Transkrip-tionsfaktorgen für MHC Klasse-II Moleküle (hier RFXAP)

AR

IKAROS Defekt Mutation bei IKZF1 AD Rezidivierende sinopulmonale Infektionen, PCP, früh CID mit fehlenden Memory B- und T-Zellen

DOCK8 Defekt

Mutation im DOCK8-Gen

AR

T- und NK-Lymphopenie, B-Zellen vermehrt, geswitchte B vermindert. IgM niedrig, IgE  stark erhöht­, Eosinophilie, ähnlich wie Hyper-IgE-Syndrom. Schwere Atopie, Neigung zu schweren kutanen bakteriellen, Pilz- und Virusinfektionen sowie Malignomen

DOCK2 Defekt Mutationen bei DOCK2 (nötig für RAC1 Aktivierung, Aktinpolymerisation, T-Zell-Proliferation u.a.) AR NK-Anzahl normal, aber Funktion gestört. Niedrige PHA-Reaktion, niedrige TREC, gestörte IFN-Synthese
Polymerase Defekte  Mutationen bei POLD 1 und POLD2  AR Rezidivierende sinopulmonale und Hautinfektionen, Mollusken, Warzen, Kleinwuchs, intellektuelle Defizite. IgG und CD4 niedrig, B-Zellen niedrig bei normaler Reifung

RhoH (ras homolog gene family member H) Defekt

Mutation im RHOH Gen, kodierend für eine atypische Rho GTPase, einem Signaltransduktionsele-ment in diversen Zellen

AR

T-Zellen und –funktion vermindert, Repertoire eingeschränkt. HPV Infektionen, Lungengranulome, Mollusca contagiosa, Lymphome

STK4 Defekt = MST1 (macrophage stimulating 1) Defekt

Mutation bei STK4, einer Serin/Threonin-Kinase. Terminal differenzierte Effektor Memory Zellen (TEMRA) vermindert,  naïve T-Zellen vermindert mit eingeschränkten T-Zell Repertoire in der TEMRA Population, gestörte T-Zell Proliferation. IgM vermindert, andere Ig erhöht

AR

Rezidivierende bakterielle, virale und Candida Infektionen; intermittierende Neutropenie; EBV-getriggerte Lymphoproliferation, Lymphom, angeborene Herzfehler, Autoimmunzytopenien; HPV Infektion

TCRα Defekt

Mutation bei TRAC, Fehlen der TZR-α-Kette. Alle CD3 T-Zellen tragen TZRγ/δ, T-Zell-Proliferation gestört

AR

Rezidivierende virale, bakterielle und Pilzinfektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe

LCK (Lymphozyten-spezifische Tyrosinkinase) Defekt

Mutation im Gen für eine proximale Tyrosinkinase. Bei normalen T-Zellzahlen CD4+ T-Zell Lymphopenie, niedrige Treg, eingeschränktes T-Zell Repertoire, gestörtes TZR Signaling

AR

IgG und IgA normal, IgM möglicherweise ­. Rezidivierende Infektionen, Immundysregulation, Autoimmunität, Diarrhöe

MALT1 (Mucosa-associated lymphoid tissue protein-1) Defekt

Mutation bei MALT1, einer Caspase-ähnlichen Cysteinprotease, die für die NFkB Aktivierung benötigt wird. T-Zell-Proliferation gestört.

AR

Bakterielle, Pilz- und virale Infektionen. Ig normal bei schlechter Ak-Bildung

CARD11 (Caspase recruitment domain) LOF Defekt

Defekt im CARD11 Gen,. Teil des „Signalosoms“, nötig für NFκB Aktivierung

AR

T- und B-Zell-Anzahl möglicherweise normal, Störung bei Funktion. Bakterielle und virale Infektionen, PCP. Ig vermindert oder fehlend, T-Zellen vorwiegend naiv mit schlechter Funktion

BCL10 (B-cell lymphoma) Defekt

Defekt im BCL10 Gen. Teil des „Signalosoms“, nötig für NFkB Aktivierung

AR

Bakterielle und virale Infektionen, Candidiasis, Gastroenteritis. B- und T-Zellzahl evtl. normal, Funktion gestört

IL-21 Defekt

Mutation im IL-21 Gen

AR

Niedrige B-Zellen, Hypogammaglobulinämie. Schwere früh manifeste Colitis

IL-21R Defekt

Defekt des IL-21R, der zusammen mit der gemeinsamen γ-Kette IL-21 bindet

AR

T- und B-Zellen möglicherweise normal, sehr spezifische Funktionsdefizite. Anfälligkeit für PCP und Cryptosporidien, Cholangitis

OX40 (CD134) Defekt

Defekt bei OX40 (TNFRSF4), einem wichtigen kostimulatorischen Molekül auf aktivierten T-Zellen.

AR

Kaposi-Sarkom. Gestörte Immunität gegenüber HHV8. B- und T-Zell Zahl normal, Memory gestört.

IKBKB (IκB Kinase β) Defekt

Defekt bei IKBKB, welches die IkB Kinase 2 kodiert, eine wichtige Komponente im NF-κB Aktivierungsweg.

AR

Klinischer Phänotyp des SCID! Bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Keine regulatorischen, keine γ/δ T-Zellen. B-Zellen normal. Aktivierung von B- und T-Zellen aber gestört.

NIK (NF-κB-inducing kinase) Defekt

Mutation im MAP3K14-Gen

AR

Infektionen mit Bakterien, Viren, Kryptosporidien. T-Zellen normal mit gestörter Funktion, B- und geswitchte Memory B-Zellen ↓, NK-Zellen ↓. Ig erniedrigt

RelA Haploinsuffizienz

Heterozygote Mutation im RELA Gen, Haploinsuffizienz

AD

Mukokutane Ulzerationen. NFκB-Aktivierung und Synthese inflammatorischer Zytokine gestört,  responsiv auf anti-TNF Gaben

RelB Defekt

Mutation im RELB Gen

AR

Rezidivierende Infektionen. T-Zellzahl normal, aber Funktion und Repertoire gestört. B-Zellen deutlich erhöht. Ig normal, aber Ak-Bildung gestört

Moesin Defekt

Mutation im MSN Gen

XL

Rezidivierende Infektionen durch Bakterien und VZV. T-Zellen normal, Proliferation und Migration gestört. Progressive Hypogammaglobulinämie

TRFC Defekt

Mutation im TRFC Gen

AR

Rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Thrombopenie. T-Zellen normal mit gestörter Proliferation, Memory B-Zellen ↓

c-REL Defekt

Mutationen bei REL

AR

Infektionen durch Bakterien, Mykobakterien, Salmonella und Opportunisten. Verminderte Memory CD4 mit gestörter Funktion, gestörtes B-Zell Memory, Ak-Bildung ↓

FCHO1 Defekt Mutation bei FCHO1 AR Anfälligkeit gegenüber allen Arten von Mikroorganismen, Lymphpproliferation, Gedeihstörung. T-Zellen niedrig, vermehrte Apoptose, gestörte Clathrin-vermittelte Endozytose

 

Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften

1. PID mit angeborener Thrombozytopenie

Wiskott-Aldrich Syndrom (WAS)

LOF Mutationen im WASP- Gen; zytoskeletaler Defekt, der Hämatopoese betrifft. Progressiver Verlust der anti-CD3 induzierten Proliferation, Mangel an IgM und Polysaccharidantikörpern bei erhöhtem IgA und IgE.

XL

Thrombozytopenie; kleine funktionell defekte Plättchen; Ekzeme; Lymphome; Autoimmunerkrankungen. IgA-Nephropathie. Bakterielle und virale Infektionen.

Die XL Thrombozytopenie ist eine milde Variante des WAS, die später manifest wird als das WAS.

WIP (WAS interagierendes Protein) Defekt

Mutationen im WIPF1-Gen, Störung beim Zytoskelett und der immunologischen Synapse

AR

Thrombozytopenie und WAS-ähnliche Symptome. Fehlendes WAS-Protein.

Defekt der Arp2/3-vermittelten Filament Verzweigung

Mutation im ARPCB1 Gen

AR

Leichte Thrombozytopenie mit normal großen Plättchen, rezidivierende invasive Infektionen, Colitis, Vaskulitis, Autoantikörper (ANA, ANCA), Eosinophilie, hohes IgA und IgE

2. DNA-Reparatur-Defekte

Ataxia teleangiectatica

(AT, Louis-Bar-Syndrom)

Mutation im A-T -Gen (ATM); Störung des Zellzyklus; führt zu chromosomaler  Instabilität.  Variable Störungen bei IgG-Subklassen, IgA und IgE, spezifischen Antikörpern. Vermehrung des monomeren IgM. Selten Hyper-IgM. Niedrige TRECs möglich

AR

Ataxie; Teleangiektasien; Erhöhtes alpha 1- Fetoprotein. Lymphoretikuläre und andere Malignome, Radiosensitivität, Chromosomale Instabilität und chromosomale Translokationen.

Nijmegen breakage syndrome

Defekt in NBS1 (Nibrin); Störung des Zellzyklus und der DNA Reparatur. Oft IgA, IgE und IgG-Subklassen ↓, IgM evtl. ↑

AR

Mikrozephalie, Vogel-ähnliches Gesicht, Lymphome; Radiosensitiv; chromosomale Instabilität

Bloom Syndrom

Mutation im BLM: RecQ-ähnliche Helicase. Ig evtl. ↓

AR

Chromosomale Instabilität, radiosensitiv, Knochenmarksinsuffizienz, Leukämie, Lymphome, Minderwuchs, Vogelkopfgesicht, Lichtempfindlichkeit, Teleangiektasien

ICF1 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei DNA-Methyltransferase DNMT3B, führt zu defekter DNA-Methylierung. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓

AR

Faciale Dysmorphie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Hypogammaglobulinämie, teils niedrige Antikörper, teils T-Zell-Funktion ↓. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16

ICF2 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei ZBTB24. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓

AR

Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16

ICF3 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei CDCA7. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓

AR

Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16

ICF4 Syndrom (Immundefekt mit Centromer-Instabilität und facialen Auffälligkeiten)

Mutation bei HELLS. B/T-Zellen und Funktion normal bis ↓

AR

Faciale Dysmorphie, Hypogammaglobulinämie, Makroglossie, bakterielle und opportunistische Infektionen, Malabsorption. Multiradiale Konfigurationen der Chromosomen 1, 9 und 16

PMS2 (PMS1 homolog 2) Defekt

Mutation bei PMS2, was zu Defekten bei den Klassenswitch-induzierten DNA-Doppelstrangbruch-Reparaturen führt. IgG, IgA ↓, IgM evtl. ↑

AR

Hyper-IgM-Phänotyp möglich. B-Zellen ↓. Rezidivierende Infektionen, Café-au-lait-Flecken, Lymphome u.a. maligne Tumoren

RNF168 (ring finger protein 168) Defekt (RIDDLE-Syndrom = Radiosensitivity, Immune Deficiency, Dysmorphic features, Learning difficulties)

Mutation im RNF168 Gen, was zu gestörter Reparatur von DNA-Strangbrüchen führt. Leichte Verminderung von IgG und IgA.

AR

Kleinwuchs, geringe neurologische Störungen, Mikrozephalie, leichte faciale Dysmorphie, Radiosensitivität

MCM4 (minichromosome maintenance complex component 4) Defekt

Mutationen im MCM4  Gen, das an DNA Replikation und Reparatur beteiligt ist

AR

Infektionen mit verschiedenen Herpesviren, Kleinwuchs, Nebenniereninsuffizienz. Niedrige NK-Zellen, B-, T-Zellen normal, Ig normal

POLE1 (Polymerase ε subunit 1) Defekt (FILS Syndrom)

Defekt im POLE1 Gen

AR

Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Meningitis, faziale Dysmorphie, Livedo, Kleinwuchs. T-Zell-Proliferation ↓, Memory B-Zellen ↓, IgG2 und IgM ↓

POLE2 (Polymerase ε subunit 1) Defekt

Defekt im POLE2 Gen

AR

Rezidivierende Infektionen, disseminierte BCG Infektion, Autoimmunität (Typ 1 Diabetes, Hypothyreose), faziale Dysmorphie. B- und T-Zellen stark ↓, TRECs ↓, kaum T-Zell Funktion, Ig ↓

Ligase I Defekt

Defekt im LIG1 Gen

AR

Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Kleinwuchs, Licht- und Strahlenempfindlichkeit, Lymphome. Erythrozyten vergrößert, T-Lymphopenie, Proliferation ↓, Ig ↓

NSMCE3 Defekt

Defekt im NSMCE3 Gen

AR

Schwere Lungenerkrankung (viral?), Thymushypoplasie, Chromosomenbrüchigkeit ↑; Radiosensitivität. T-Zellen und – funktion ↓. Ig weitgehend normal, aber Response auf PPS ↓

ERCC6L2 (Hebo Defekt)

Defekt im ERCC6L2 Gen

AR

Faziale Dysmorphie, Microzephalie, Knochenmarksversagen. B- und T-Zellen vermindert

GINS1 Defekt

Defekt im GINS Gen

AR

Neutropenie, intrauterine Wachstumsverzögerung, B- und T-Zellen N/↓, NK-Zellen sehr niedrig. IgA ↑, IgM und IgG ↓

3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien

DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom, Chromosom 22q11.2 Mikrodeletions-Syndrom)

Defekt, der zu 90% die Thymus- Entwicklung betrifft, ausgelöst durch 3 Mb Mikrodeletion 22q11.2. Evtl. TRECs ↓

AD

Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen,  auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. Schwerer T-Zell Defekt nur bei < 5% der Pat.

DiGeorge Syndrom (velokardiofaciales Syndrom)

Unbekannt

Sporadisch

Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen,  auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T-Zellen N/↓

TBX1 Defekt

heterozygote Mutation beim Transkriptionsfaktor TBX1, lokalisiert innerhalb der o.g. Deletionsregion. Evtl. TRECs ↓

AD

Hypoparathyroidismus, conotrunkale Fehlbildungen, velopalatale Störungen,  auffällige Facies, Entwicklungsdefizite. T-Zellen N/↓

CHARGE Assoziation (Syndrom) bei CHD7 Defekt

Mutationen beim Transkriptionsregulator CHD7

AD

Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TRECs

CHARGE Assoziation (Syndrom) bei SEMA3E Defekt

Mutationen beim Transkriptionsregulator SEMA3E

AD

Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TRECs

CHARGE Assoziation (Syndrom)

Unbekannt

 AD

Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Retardierung, genitale und Ohr-Anomalien. Einzelne Patienten mit T-Lymphopenie, SCID-ähnlichem Bild und niedrigen TREC

FOXN1 Defekt = Winged Helix (nude) Defekt = syndromaler SCID

Defekt beim Transkriptionsfaktor FOXN1

AD

Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen, Alopezie, Nageldystrophie . T-Zellen ↓, abnormes Thymusepithel mit unreifen T-Zellen

Chromosom 10p13-p14 Deletions-Syndrom (10p13-p14DS)

Del10p13-p14

AD

Hypoparathyroidismus, renale Erkrankung, Taubheit, Wachstumsverzögerung, faciale Dysmorphie, t.w. Herzfehler, t.w. rezidivierende Infektionen. B/T-Zellen meist normal, t.w. T-Lymphopenie mit Funktion ↓

Chromosom 11q Deletion = Jacobsen Syndrom 11q23del AD Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Warzen, faziale Dysmorphie, Wachstumsretardierung

4. Immunoossäre Dysplasien

Knorpel-Haar Hypoplasie

Mutation bei RMRP (RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease), das an der Prozessierung ribosomaler RNA und mitochondrialer DNA beteiligt ist. Variabel ausgeprägter T-Zelldefekt von weitgehend normal bis zu SCID-ähnlichen Befunden

AR

Rezidivierende Infektionen, kurzgliedriger Zwergwuchs, metaphysäre Dysostosen, wenig Haare, Anämie, Neutropenie. Autoimmunität, erhöhte Anfälligkeit für maligne Erkrankungen, reduzierte Spermatogenese, intestinale neuronale Dysplasie

Schimke immunoossäre Dysplasie

Mutation bei SMARCAL 1, das am Chromatin-Remodelling beteiligt ist

AR

 

Primordialer Kleinwuchs, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, Nephropathie. Rezidivierende Infektionen, t.w. wie SCID mit entsprechenden Infektionen, T-Lymphopenie, Knochenmarksversagen möglich

MYSM1 Defekt

Mutation bei

MYSM1

AR

Kleinwuchs, Rezidivierende Infektionen, angeborenes Knochenmarksversagen,  Myelodysplasie, Skelettanomalien, Katarakt, Entwicklungsverzögerung.  Immundefekt bei B-Zellen und Granulozyten, B-, T-, NK-Lymphopenie

MOPD1 Defekt

Mutation bei

RNU4ATAC

AR

Rezidivierende bakterielle Infektionen,  Lymphadenopathei, spondyloepiphysäre Knochendysplasien, extreme intrauterine Wachstumsretardierung, retinale Dystrophie, faciale Dysmorphie, t.w. Microcephalie. Ig und Ak vermindert, NK-Funktion ↓

EXTL3 Defekt (immunoskeletale Dysplasie, Störungen der neurologischen Entwicklung)

Mutation bei EXTL3

AR

Variable Skelettanomalien, zervikale spinale Stenose, Entwicklungsverzögerung. T-Zellen ↓

5. Hyper-IgE Syndrome

AD-HIES (Hiob Syndrom)

Dominant negative heterozygote LOF Mutationen bei STAT3. TH17, follikuläre TH-Zellen, MAIT und NKT vermindert. Verminderung von Memory B-Zellen, vermehrte BAFF Expression. Mangelhafte Produktion STAT3-abhängiger Zytokine

AD, oft de novo De-fekt

Candidiasis der Nägel u.a., kalte Staphylokokken-Abszesse, Ekzeme, Pneumatozelen und Lungenabszesse (S. aureus, Pilze), typische Facies, Osteoporose, Skoliose, Dentitionsanomalien (verzögerter Zahnwechsel), Hypermobilität, frühzeitige Aneurysmenbildung (koronar, zerebral).

IL-6 Rezeptor Defekt  Mutation bei IL6R  AR  Rezidivierende eitrige Infektionen, kalte Abszesse. Sehr hohes IgE, geswitchte Memory B-Zellen und spezifische Ak ↓
IL-6 Signal Transducer Defekt Mutation bei IL6ST AR Bakterielle Infektionen, Ekzem, Lungensbzesse mit Pneumatocelenbildung, Skeletanomalien, verzögerte Dentition. Sehr hohes IgE, TH17 Zellen ↓
ERBIN Defekt Mutation bei ERBB21P AR Rezidivierende Atemwegsinfektionen, u.a. Staph. aureus, Ekzem, überstreckbare Gelenke, einige mit arteriellen Aneurysmen. Zirkulierende Tregs ↑
Loeys-Dietz Syndrom Mutation bei TGFBR1oder TGFBR2 AD Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Ekzem, NM-Allergien, überstreckbare Gelenke, verzögerte Dentition, einige mit Aortenaneurysmen

Comel-Netherton Syndrom

Mutation in SPINK5, resultierend im Fehlen der Serinprotease LEKTI in Epithelzellen

AR

Angeborene Ichthyosis, Bambushaare, atopische Diathese, bakterielle Infektionen, Gedeihstörung. IgE ↑, Ak-Bildung variabel gestört, B-Zellen vermindert

PGM3 Defekt

Defekt der Phosphoglucomutase 3, Störung bei Glykosylierungen. Kann daher auch zu den CDG gerechnet werden

AR

Schwere Atopie, Autoimmunität, bakterielle und virale Infektionen, kognitive Störungen, Hypomyelinisierung, Kleinwuchs, Brachydaktylie, faciale Dysmorphie. IgE ­↑, Eosinophilie, evtl. B- und T-Zellen evtl. ↓

CARD11 Defekt (heterozygot) Mutation bei CARD11 AD, LOF mit dominant negativem Effekt   Rezidivierende Atemwegs und kutane Virusinfektionen, Atopie, Eosinophilie, NM-Allergien, Lymphom. TH2 Dominanz, Störung von T-Zell Aktivierung sowie Aktivierung der Signalwege über NFkB und mTORC1  
6. Störungen beim Vitamin B12 und Folsäure Stoffwechsel
Transcobalamin 2 Defekt Mutation bei TCN2 AR Megaloblastäre Anämie, Panzytopenie. Ohne Therapie neurologische Schäden. Ig ↓
SLC46A1/PCFT Defekt, hereditäre Folatmalabsorption Mutation bei SLC46A1 AR Megaloblastäre Anämie, Gedeihstörung. Ohne Therapie neurologische Schäden
Methylene-Tetrahydrofolat Dehydrogenase 1 (MTHFD1) Defekt Mutation bei MTHFD1 AR Rezidivierende bakterielle Infektionen, PCP, Gedeihstörung, megaloblastäre Anämie, Neutropenie. Intellektuelle Defizite, Krämpfe. Folat-responsiv. RTE und B-Zellen vermindert.

7. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

X-chromosomal (NEMO/IKBKG Defekt), (NFkB essential modulator)

Mutation in NEMO (IKBKG) bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung in verschiedenen Zellen, so in T-Zellen über den TZR

XL

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie (nicht obligat), teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis.

IKBA (NFKBIA) Defekt, anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)

IkBa gain-of-function (GOF) Mutation bewirkt Störung der NFkB-Aktivierung, so in T-Zellen über den TZR und BZR

AD GOF

Reduzierte Schweißproduktion, Ektodermaldysplasie, teilweise konische Zähne, Fehlen polysaccharidspezifischer Antikörper, Hyper-IgM Phänotyp möglich. Gesteigerte Infektneigung, erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien, Viren und Bakterien, Kolitis.

IKBKB GOF Mutation (EDA-ID) Mutation bei IKBKB. T-Zellen ↓, TZR Aktivierung ↓, Hypogammaglobulinämie AD GOF Rezidivierende bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Evtl. ektodermale Defekt.

8. Kalziumkanal-Defekte

ORAI-1 (ORAI calcium release-activated calcium modulator 1) Defekt

Mutation bei Orai-1, einer Komponente des durch Ca-Freisetzung aktivierten Ca-Kanals. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

STIM-1 (stromal interaction molecule 1) Defekt

Mutation bei STIM-1, das an der Orai-1-Aktivierung beteiligt ist. Normale T-Zell-Zahl, aber defekte Aktivierung über den TZR

AR

Autoimmunität, anhidrotische Ektodermaldysplasie, nicht-progressive Myopathie

9. Andere Defekte

Purinnukleosidphosphorylase (PNP) Mangel

Mutation bei PNP. T-Zelldefekt aufgrund von toxischen Metaboliten (z. B. dGTP) in Folge des Enzymmangels. Harnsäure erniedrigt.

AR

Autoimmunhämolytische Anämie, neurologische Störungen. Z.T. SCID-ähnliches Bild (PNP-SCID)

Immundefekt mit multiplen intestinalen Atresien

Mutation in TTC7A (tetratricopeptide repeat (TPR) domain 7A). Variabler Immundefekt bei B- und T-Zellen

AR

Bakterielle (Sepsis), Pilz-, virale Infektionen, multiple intestinale Atresien, oft mit  intrauterinem Polyhydramnion. Z.T. SCID Phänotyp. TTC7A Mutation kann sich auch als chronisch-entzündliche Darmerkrankung präsentieren

Tricho-hepato-enterales Syndrom

Mutationen bei TTC37 oder SKIV2L

Geswitchte Memory B-Zellen ↓, Ig und Ak ↓

AR Atemwegsinfektionen, i.u. Wachstumsretardierung, faciale Dysmorphie, wollige Haare, früh unbehandelbare Durchfälle, Leberzirrhose, Plättchenanomalien. 

Venookklusive Erkrankung der Leber mit Immundefekt (VODI)

Mutation in SP110

AR

Hypogammaglobulinämie, funktionelle Störungen bei B- und T-Zellen, venookklusive Erkrankung der Leber, Hepatosplenomegalie, Thrombopenie, PCP, Candida- und CMV-Infektionen, zerebrospinale Leukodystrophie

 BCL11B Defekt  Mutation bei BCL11B  AD  Neonatale Zähne, Dysmorphie, abnormes Corpus callosum, neurokognitive Defizite. T-Zellen ↓, Proliferation ↓

Vici (Eigenname) Syndrom

Mutation bei EPG5, kodiert ektopisches P-Granula Autophagie Protein 5, Autophagieprozess gestört. CD4-Zellen stark ↓, Proliferation ↓, Ig ↓, besonders IgG2

AR

Agenesie des Corpus callosum, Katarakt, Kardiomyopathie, Hauthypopigmentierung, Gaumenspalte, Mikrozephalie, intellektuelle Defizite, Infektionen, CMC

HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Defekt

Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung

AR

Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose. Memory B-Zellen ↓, PS-Antikörper ↓

HOIL1 (heme-oxidized IRP2 ubiquitin ligase-1, RBCK1) Defekt

Mutation in HOIL1/RBCK1, einer Komponente von LUBAC. Störung der NFkB-Aktivierung

AR

Bakterielle Infektionen, Autoinflammation, Amylopektinose. Memory B-Zellen ↓, PS-Antikörper ↓

Hennekam Lymphangiektasie/

Lymphödem Syndrom

Mutation bei CCBE1

AR

Faciale und andere Dysmorphien, Hypogammaglobulinämie, variable Verminderung von B- und T-Zellen

Hennekam Lymphangiektasie/

Lymphödem Syndrom

Mutation bei FAT4 

AR

Faciale und andere Dysmorphien, Hypogammaglobulinämie, variable Verminderung von B- und T-Zellen

NFE2L2 Defekt (nuclear
factor, erythroid 2- like)
Aktivierende de novo Mutation AD Atemwegs- und Hautinfektionen, Wachstumsretardierung, Entwicklungsverzögerung, Zerebrale Läsionen in der weißen Substanz, Homocystein . Geswitche Memory B-Zellen Faciale und andere Dysmorphien, Hypogammaglobulinämie, variable Verminderung von B- und T-Zellen ↓, Ig ↓, Ak ↓

STAT5b  Mangel

Defekt im STAT5b-Gen, Störung der T- und NK-Zell-Funktion. STAT5b ist für Signalling über IL-2 und IL-15 notwendig

AR

STH-refraktärer Kleinwuchs, Dysmorphie, Ekzem, lymphoide interstitielle Pneumonie, Autoimmunität

STAT5b  Mangel Defekt im STAT5b-Gen, Störung der T- und NK-Zell-Funktion. AD, dominant negativ STH-refraktärer Kleinwuchs, Ekzem, hohes IgE. Kein ID verglichen mit AR Variante.

Kabuki Syndrom Typ 1

Mutation bei KMT2D (MLL2)

AD

Typische Facies, Spaltbildung/hoher Gaumen, skeletale Anomalien, Kleinwuchs, intellektuelle Defizite, angeborene Vitien, rezidiviende Infektionen (Otitis media, Pneumonie) bei 50% der Patienten. Autoimmunität möglich. IgA meist, IgG gelegentlich ↓

Kabuki Syndrom Typ 2

Mutation bei KDM6A

XL (auch wbl. betroffen)

idem

KMT2A Defekt (Wiedemann-Steiner
Syndrom)
Mutation bei KMT2A AD Atemwegsinfektionen, Kleinwuchs, Hypertelorismus, behaarte Ellbogen, Entwicklungsverzögerung, intellektuelle Defizite. Geswitchte Memory B-Zellen ↓, Ig und Ak ↓

Weitere Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV = Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease; SMARCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3, ß1-subunit. SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7Rα, IL-7 Rezeptor α; AR, autosomal rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; dATP, Desoxyadenosin-Triphosphat; dGTP, Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF, XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein kinase, DNA activated, catalytic polypeptide

*Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen.

Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht

 Ig ↓, IgA fehlt 

Bezeichnung

Pathogenese / Gendefekt

Konstellation der Immunglobuline

Vererbung

Besondere Merkmale

1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B-Zellen

X-chromosomale Agammaglobulin-ämie

Mutationen im BTK-Gen. BTK wird normalerweise nach Crosslinking des BZR aktiviert

Alle Isotypen erniedrigt

XL

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

μ-Schwerketten Mangel

Mutationen in der μ-Schwerkette (IGHM), einer essentiellen Komponente des Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

λ5 Mangel

Mutationen in λ5, Surrogat- Leichtkette im Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

Igα Mangel

Mutationen in Igα (CD79a), Teil des Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen. Anzahl der Pro-B-Zellen normal

Igβ Mangel

Mutation im Igβ (CD79b), Teil des Prä-BZR

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

BLNK (B cell linker protein) Mangel

Mutationen in BLNK, einem Gerüstprotein, das an BTK bindet

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, normale Anzahl von Pro-B-Zellen

p110δ Defekt (Phosphatidylinositol 3-Kinase, regulatorische Untereinheit) LOF Defekt.

LOF Mutation in PIK3CD, einer Kinase mit Bedeutung für diverse Zellen.

Alle Isotypen erniedrigt

AR

Schwere bakterielle Infektionen, Autoimmunität (CED). Verminderte oder fehlende Pro-B-Zellen. 

p85 Defekt Fehlen der p85α Kette blockiert gesamte B-Zell Entwicklung   Alle Isotypen erniedrigt AR Schwere bakterielle Infektionen. Pro B-Zellen vermindert der fehlend  

Defekt des Transkriptionsfaktors E47

Mutation bei TCF3, nötig für B-Zell-Entwicklung

Alle Isotypen erniedrigt

AR oder AD

Schwere bakterielle Infektionen, Gedeihstörung

SLC39A7 (ZIP7) Defekt Mutation bei SLC39A7 Alle Isotypen erniedrigt AR Früh manifeste Infektionen, blasenbildende Dermatose, Gedeihstörung, Thrombozytopenie
Hoffman Syndrom (TOP2B Defekt) Mutation bei TOP2B Alle Isotypen erniedrigt AD Rezidivierende Infektionen, faciale Dysmorphie, Extremitätenanomalien

2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder ↓

CVID

Unbekannt

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

Variabel, 10% mit pos. Familienanamnese)

Infektionen, Autoimmunzytopenien, granulomatöse und polyklonale lymphoproliferative Komplikationen. CVID Phänotyp

Aktivierte PI3K-δ (Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat 3-Kinase) Syndrom, APDS1

GOF Mutation bei PIK3CD, kodiert p110d Untereinheit der PI3K

IgG2-Mangel, reduzierte Ak-Bildung gegen Polysaccharide

AD

Atemwegsinfektionen, Bronchiektasen, chronische EBV und CMV-Infektionen, Autoimmunität, Lymphoproliferation, Lymphom. Transitionale B-Zellen ↑

PI3KR1 Defekt, APDS2

Aktivierende LOF Mutation bei PIK3R1, kodiert p85α Untereinheit der PI3K

IgA-Mangel, niedriges IgG, Hyper-IgM möglich

AD

Wachstumsretardierung, chronische EBV und CMV-Infektionen, Lymphoproliferation, Lymphom. Transitionale B-Zellen ↑.

PTEN Defekt (LOF)

Mutation bei PTEN

 

AD

Rezidivierende Infektionen, Lymphoproliferation, Autoimmunität, Entwicklungsverzögerung

CD19 Mangel

Mutationen in CD19, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich

CD81 Mangel

Mutationen in CD81, einem Transmembranprotein für die Verstärkung des BZR-Signals

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AR

Rezidivierende Infektionen, Glomerulonephritis möglich, Fehlen von CD81 verhindert Expression von CD19

CD20 Mangel

Mutationen im MSA41 (CD20) Gen, einem Oberflächenprotein für B-Zell und Plasmazellent-wicklung

IgG vermindert, andere variabel

AR

Rezidivierende Infektionen

CD21 Mangel

Mutationen in CD21 (= Komplementre-zeptor 3, CR3), komplexiert mit CD19

IgG vermindert, schlechte Polysaccharid-antwort

AR

Rezidivierende Infektionen

TACI Defekt

Mutationen in TNFRSF13B (TACI). Gehört zur TNFR Familie, vorhanden auf B-Zellen. Rezeptor für BAFF und APRIL

IgG und IgA erniedrigt, IgM kann normal sein

AD oder AR

Variable klinische Ausprägung für monoallelische Varianten

Defekt des BAFF Rezeptors

Mutationen in TNFRSF13C (BAFF-R). Gehört zur TNFR Familie. Rezeptor für BAFF

Niedriges IgG und IgM

AR

Variable klinische Expression

TWEAK Defekt

Mutationen in TWEAK (TNFSF12)

Niedriges IgM und IgA, keine Polysaccharid-Ak

AD

Bakterielle Infektionen, Pneumonien, Warzen, Neutropenie, Thrombozytopenie

 TRNT1 (tRNA nucleotidyl transferase, CCA-adding, 1) Defekt = SIFD   Mutationen bei TRNT1, einer tRNA Polymerase Hypogammaglobulinämie, B-Zell Mangel möglich AR Angeborene sideroblastische Anämie, Taubheit, Entwicklungsverzögerung

NFKB1 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1) Defekt

Mutation bei NFKB1, Teil des klassischen (kanonischen) NFkB Weges

B-Zellen N/↓

AD

Rezidiviernde sinopulmonale Infektionen, COPD, EBV Proliferation, Autoimmunzytopenien, Alopecie und Autoimmunthyreoiditis

 NFKB2 (nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 2) Defekt  

Defekt von NFKB2, das zum nicht-klassischen NFkB Signalweg gehört Alle Isotypen erniedrigt, teilweise niedrige B-Zellen AD

Rezidivierende Infektionen, Alopezie, Endokrinopathien wie NNR-Insuffizienz oder ACTH-Mangel

IKAROS Defekt

Mutation bei

IKZF1

CVID Phänotyp, B-Zellen ↓

AD (Haploinsuffizienz)

Rezidivierende sinopulmonale Infektionen, erhöhtes ALL Risiko, 

IRF2BP2 Defekt

Mutation bei IRF2BP2

AD

Rezidivierende  Infektionen, möglich sind Autoimmunität und Autinflammation

 

ATP6AP1 Defekt

Mutation bei ATP6AP1

Variable immunologische Befunde

XL

Hepatopathie, Leukopenie, niedriges Kupfer

ARHGEF1 Defekt

Mutation bei ARHGEF1

 Ig ↓, Ak ↓

 AR Rezidivierende Infektionen, Bronchiektasen

SH3KBP1 (CIN85) Defekt

Mutation bei SH3KBP1   IgG und IgM ↓, Ak ↓  XL  Schwere bakterielle Infektionen
SEC61A1 Defekt  Mutation bei SEC61A1  Ig ↓  AD Schwere rezidivierende Atemwegsinfektionen
RAC2 Defekt  Mutation bei RAC2 Alle Ig ↓, Impfantworten ↓, B-Zellen N oder ↓  AR Rezidivierende Atemwegsinfektionen, Poststreptokokken-GN, Urticaria
MOGS (Mannosyl-Oligosaccharid Glucosidase) Defekt

Mutationen im

MOGS (GCS1) Gen

Schwere Hypogammaglobulinämie AR Bakterielle und virale Infektionen, schwere neurologische Defizite. Entspricht CDG-IIb

3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem IgM bei normaler Anzahl von B-Zellen

AID Mangel

(Activation induced Cytidin deaminase)

Mutationen im  AICDA-Gen

IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht, Memory B-Zellen normal, aber ohne somatische Hypermutation (SHM)

AR

Bakterielle Infektionern, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren, Autoimmunität

AID Mangel

(Activation induced Cytidin deaminase)

Mutationen im  AICDA-Gen IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht, Memory B-Zellen und somatische Hypermutation normal AD Bakterielle Infektionern, vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

UNG-Mangel (Uracil-N-Glykosylase)

Mutationen im  UNG-Gen

IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht

AR

Vergrößerte Lymphknoten und Keimzentren

INO80 (INO80 complex subunit) Defekt

Mutation bei INO80, nötig für Chromatin-Remodelling

IgG und IgA erniedrigt, IgM erhöht

AR

Schwere bakterielle Infektionen

MSH6 (mutS homolog 6) Defekt

Mutation im MSH6 Gen, DNA Reparatur-Defekt

IgG und IgA variabel, IgM erhöht. Niedrige geswitchte Memory B-Zellen, Störung von SHM und CSR

AR

Krebsrisiko erhöht

4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen

Defekt der schweren Immunglobulinkette

Mutation oder chromosomaler Defekt bei 14q32

IgG1 oder IgG2 ↓, IgG4 nicht vorhanden, in einigen Fällen IgE und IgA1 oder IgA2 nicht vorhanden

AR

Teils asymptomatisch

κ-Ketten (IGKC) Defekt

Mutationen im konstanten kappa Gen IGKC

Alle Immunglobuline haben die λ-Kette

AR

Asymptomatisch

IgG Subklassendefekte

Unbekannt

Verminderung einer oder mehrerer Subklassen

?

Meist asymptomatisch! Minderheit mit rezidivierenden Infektionen. Einige mit schlechter spezifischer Antikörperbildung

IgA plus IgG Subklassenmangel

Unbekannt

Verminderung von IgA und einer oder mehrerer Subklassen

?

Meist rezidivierende bakterielle Infektionen

Mangel an spezifischen Antikörpern

Unbekannt

Ig und B-Zellen normal

?

Gestörte Bildung bestimmter z.B. Polysaccharid-spezifischer Antikörper

Selektiver IgA Mangel

Sehr wenige mit TACI-Mutation

IgA stark vermindert oder fehlend

?

Meist asymptomatisch. Teilweise schlechte Antwort auf Polysaccharid-Ag. Einige entwickeln sich zum CVID, andere sind damit familiär koexistent

Transitorische Hypogammaglo-bulinämie  des Säuglings

Differenzie-rungsdefekt: verspätete Reifung der Helferzell-Funktion

IgG und IgA

erniedrigt

?

Meist asymptomatisch, normale Fähigkeit zur Bildung spezifischer Antikörper

CARD11 (caspase recruitment domain) Defekt, GOF Mutation

CARD11. Führt zu dauerhafter NFkB-Aktivierung

Angeborene B-Zell-Lymphozytose. Verminderte Antikörperbildung

AD

Lymphadenopathie, Splenomegalie, Ak ↓.

Selektiver IgM Mangel

Unbekannt

?

?

Bakterielle Infektionen, z.B. Pneumokokken

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI, transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N-Glykosylase; Ig(κ) = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase; *Unterschiedliche klinische Phänotypen.

Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation

1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL)

1.1. FHL ohne Hypopigmentierung

Perforin Mangel, FHL2

Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen. Perforin ist wichtiges zytolytisches Protein

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

UNC13-D (unc-13 homolog D, Munc 13-4) Defekt, FHL3

Mutation im UNC 13-D-Gen, das die Vesikel zur Fusion brauchen

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

Syntaxin 11 Defekt, FHL4

Mutation im STX11-Gen, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran

AR

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

STXBP2 (syntaxin binding protein 2, = Munc 18-2) Defekt, FHL5

Mutationen bei STXBP2, nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran

AR oder AD

Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert

FAAP24 Defekt

Mutation bei FAAP24. Autologe EBV-transformierte B-Zellen können nicht abgetötet werden

AR

EBV-induzierte Lymphoproliferation. T-Zellen sind aktiviert, NK-Funktion normal

SLC7A7 Defekt Mutation bei SLC7A7, führt zu hyperinflammatorischer Funktion der Makrophagen. AR Lysinurische Proteinintoleranz, Blutungsneigung, Alveolarproteinose

1.2. FHL mit Hypopigmentierung

Chediak-Higashi  Syndrom

Defekt im LYST –Gen, gestörter lysosomaler Transport. 

AR

Partieller Albinismus, Hepatosplenomegalie, HLH, niedrige NK und CTL Aktivitäten (Zytotoxizität und Degranulation); stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase

Griscelli Syndrom Typ 2

Defekt im RAB27A- Gen, kodiert für GTPase für das Andocken der sekretorischen Vesikeln an Zellmembran

AR

Partieller Albinismus; Fieber, HLH; niedrige NK und CTL-Aktivitäten (Zytotoxizität und Degranulation)

Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 2

Mutationen im AP3B1-Gen, kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex

AR

Partieller Albinismus, rezidivierende Infekte, Lungenfibrose, Blutungsneigung, HLH, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL (Zytotoxizität und Degranulation)

Hermansky-Pudlak Syndrom Typ 10

Mutationen im AP3D1-Gen

AR

Partieller Albinismus, rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Hörverlust, Krämpfe, Entwicklungsverzögerung

2. Genetische Defekte der regulatorischen T-Zellen

IPEX, Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal

Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen

XL

Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, Ekzem. Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen, IgA und IgE ↑

IPEX-like, CD25-Mangel

Mutation bei IL2RA, Defekt der IL-2Rα-Kette

AR

Lymphoproliferation, Autoimmunität, gestörte T-Zell-Proliferation, keine CD4+/CD25+ Zellen

CD122 Defekt

Mutation bei IL2RB, kodiert die ß-Kette des IL-2R. Gestörtes Signaling auf IL-2/IL-15, Memory B- und T-Zellen ↑, Tregs ↓

AR

Lymphoproliferation, Lymphadenopathie,
Hepatosplenomegalie, autoimmunhämolytische Anämie, Dermatitis, Enteropathie,
Hypergammaglobulinämie, rezidivierende virale (EBV,
CMV) Infektionen

CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4) Haploinsuffizienz (= ALPS-V) Mutation im CTLA4 Gen. Das Protein macht negative Regulation der T-Zell-Aktivierung AD Autoimmunzytopenien, Enteropathie, interstitielle Lungenerkrankung, lymphoide Infiltrate in nicht-lymphatischen Organen, Infektneigung. B-, T- und Treg Zellen ↓

LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein) Defekt

Mutation bei LRBA, CD4- und B-Zellen vermindert. T-Zell Dysregulation. Hypogammaglobulinämie bei IgG und IgA

AR

Rezidivierende Infektionen, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV Infektion

DEF6 Defekt Mutation bei DEF6, leichte Lymphopenie, funktionelle Störung der Tregs AR Enteropathie, Hepatosplenomegalie, Kardiomyopathie, rezidivierende Infektionen

STAT3 GOF Defekt

GOF Mutation bei STAT3

AD

Rezidivierende Infektionen, Lymphoproliferation, organbezogene Autoimmunität. B- und T-Zellen incl. Tregs vermindert, verstärkte TH17 Ausdifferenzierung

BACH2 Defekt

Mutation bei BACH2, Haplinsuffizienz bei einem wichtigen Transkriptionsfaktor. Progessive T-Lymphopenie, gestörte Memory B-Zellen.

AD

Lymphozytäre Colitis, sinopulmonale Infektionen

FERMT1 Defekt Mutation bei FERMT1. B- und T-Zellen normal, aber intrazelluläre Anreicherung von  IgG, IgM, IgA und C3 in Kolloidkörperchen unter der Basalmembran AR Dermatose mit kongenitaler Blasenbildung, Hautatrophie, Photosensitivität, Hautfragilität und Abschälung 

3. Autoimmunität mit oder ohne Lymphoproliferation

APECED = Autoimmunpolyendo-krinopathie mit Kandidiasis und ektodermaler Dystrophie (= APS-1)

Defekt bei AIRE, einem Transkriptionsfaktor nötig für Ausbildung von „Selbst“-Toleranz im Thymus

AR oder AD

Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen, plus Candidiasis, Zahnschmelzhypoplasie, Alopecia areata, perniziöse Anämie, Enteropathie

ITCH (itchy E3 ubiquitin protein ligase) Defekt

Mutationen bei ITCH, einer E3 Ubiquitin-Ligase, die Ubiquitin auf Signalmoleküle überträgt incl. PLCγ1. Keine Induktion von Anergie bei autoreaktiven T-Zellen, Tregs ↓

AR

Multiorgan-Autoimmunität mit Thyreoiditis, Typ 1 Diabetes, früh manifeste chronische interstitielle Lungenerkrankung, Gedeihstörung, Enteropathie, Entwicklungsverzögerung, faciale Dysmorphie

Tripeptidyl Peptidase II Defekt

Mutation bei TPP2, das eine Serin-Exopeptidase kodiert für extralysosomalen Peptidabbau

AR

Schwere Autoimmunzytopenien, variable Lymphoproliferation, Hypergammaglobulinämie, Infektneigung. Verminderung von B- und T-Zellen, Immundysregulation, verfrühte Immunseneszenz

JAK1 GOF Defekt

Mutation bei JAK1

AD GOF

HSM, Eosinophilie, eosinophile Enteritis, Wachstumsverzögerung, virale Infektionen

Prolidase-Mangel

Mutation bei PEPD

AR

Oft Autoantikörper, chronische Hautulzera, Ekzem, Infektneigung

4. Immundysregulation mit Colitis

IL-10 Defekt Mutation bei IL10. Keine Sekretion von IL-10 AR Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis. Fehlende Sekretion von IL-10
IL-10Rα Defekt Mutationen bei IL10RA. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie AR Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom.
IL-10Rß Defekt Mutationen bei IL10RB. Kein Response über Rezeptoren der IL-10 Familie AR   Chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom.
NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-cells) Haploinsuffizienz Mutationen bei NFAT5. Verminderung von Memory B-Zellen und Plasmablasten AD Chronisch entzündliche Darmerkrankung, rezidivierende Atemwegsinfektionen.
TGFB1 Defekt Mutation bei TGFB1. T-Zell Proliferation auf anti-CD3 ↓ AR Chronisch entzündliche Darmerkrankung, rezidivierende virale Infektionen, Mikrozephalie, Enzephalopathie
RIPK1 Defekt Mutation bei RIPK1. Gestörte Aktivierung der MAPK und NFkB Signalwege AR Rezidivierende Infektionen, früh-manifeste chronisch entzündliche Darmerkrankung, progressive
Polyarthritis
5. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS, Canale Smith Syndrom). Nur teilweise als „Immundefekt“ anzusehen

ALPS-FAS, CD95 Mangel 

Mutationen im TNFRSF6, dem Apoptose-Rezeptor CD95/Fas.

AD oder AR

Schwere Erkrankung, Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose, gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen (CD4-/CD8-) vermehrt, IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von sFasL, IL-10 und Vitamin B12

ALPS-FASLG, CD95-Ligand Mangel 

Mutationen im FASLG Gen, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95

AR

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, SLE, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, keine Erhöhung von FasL

ALPS-Caspase 10, Caspase 10 Defekt 

Mutationen im CASP10 (beteiligt am apoptotischen Signalweg)

AD

Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

ALPS-Caspase 8, Caspase 8 Defekt 

Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg)

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie,  gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppelt-negativer T-Zellen

FADD Defekt

Mutation bei FADD, Defekt des mit FAS assoziierten Adaptermoleküls

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzephalopathie und Leberdysfunktion

6. Immundysregulation mit Anfälligkeit gegenüber EBV/Lymphoproliferation

SH2D1A (src Homologie Domäne 2 oder SLAM-assoziiertes Protein (SAP)) Defekt (XLP1)

Mutationen bei SH2D1A, einem Adapterprotein, das intrazelluläre Signalübertragung reguliert

XL

Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH,
Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom,
Hypogammaglobulinämie. Fehlen von iNKT-Zellen, reduzierte NK- und CTL-Aktivität

XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) Defekt (XLP2)

Defekt bei XIAP, einem Inhibitor der Apoptose. Gesteigerte Anfälligkeit von T-Zellen für Apoptose

XL

Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED. Niedrige iNKT-Zellen

CD27 Defekt

Defekt bei CD27 einem Mitglied der TNF-R Superfamilie (TNFRSF7), nötig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T-Zell Immunität.

AR

EBV-induzierte Hypogammaglobulinämie und Symptome: HLH. Aplastische Anämie, Lymphom. Keine Memory B-Zellen. Ak ↓, niedrige iNKT-Zellen.

CD70 Defekt Mutation bei CD70 (TNFSF7). T- und B-Zell Dysfunktion, niedrige Treg, Ig ↓, Impfantworten ↓ AR EBV Anfälligkeit, M. Hodgkin. Einige mit Autoimmunität.

CTPS1 Defekt

Mutation im CTPS1 Gen. CTP Synthase 1, nötig für T-Zell-Aktivierung. Somit Störung der T-Zell Aktivierung

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infektionen (EBV, VZV), EBV Lymphoproliferation, B-Zell non-Hodgkin Lymphom. B- und T-Zellen sowie Ig möglicherweise normal, Memory B-Zellen ↓.

CD137 (41BB) Defekt Mutation bei TNFRSF9. IgG und IgA ↓, T-Zell Proliferation, Zytotoxizität und IFN-γ Sekretion ↓ AR EBV Lymphoproliferation, B Zell Lymphom, chronisch aktive EBV Infektion

RASGRP1 Defekt

Mutation bei RASGRP1. Bei B- und T-Zellen Störung von Aktivierung, Proliferation und Motilität. Naive T-Zellen ↓

AR

Rezidivierende Pneumonien, Herpesinfektionen, EBV-assoz. Lymphom

 RLTPR (CARMIL2) Defekt

 Mutation bei RLTPR. CD4 ↑,
naïve CD4+ und CD8+ T cells ↑,  Treg und MAIT ↓, CD28-induzierte Funktion ↓

 AR

 Rezidivierende bakterielle, mykobakterielle und Pilz-Infektionen, virale Warzen, Mollusken, EBV Lymphoproliferation, andere Malignome, Atopie

MAGT1 (magnesium transporter protein 1) Defekt

Mutation bei MAGT1, dadurch gestörter Mg-Flux und gestörtes TZR-Signalling. Glykosilierungsdefekt.

XL

EBV-Infektion, Lymphom, andere virale GI- und Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE (recent thymic emigrants) vermindert,  CD4/CD8 invertiert, MAIT ↓, schlechte Proliferation auf anti-CD3

PRKCD Defekt

Mutationen bei PRKCD, Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert

AR

Lymphoproliferation, rezidivierende bakterielle und virale Infekte, Hypogammaglobulinämie, chronische EBV Infektion, SLE-ähnliche Autoimmunität (Nephrose, Antiphospholipidsyndrom). Apoptosedefekt in CD5+ B-Zellen, diese sind ↑

NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator; RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3, Forkhead box protein 3.

Tabelle 6: Defekte der Phagozyten-Zahl, -Funktion, oder –Zahl/-Funktion

Krankheit

Gendefekt

Vererbung

Merkmale

1. Defekte der Neutrophilen-Entwicklung, kongenitale Neutropenien

Elastase  Defekt (Schwere angeborene Neutropenie 1 = SCN1)

Mutation bei ELANE (elastase, neutrophil expressed). Protein ist falsch gefaltet, Apoptose gesteigert

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie. Manifestation als SCN oder zyklische Neutropenie

GFI 1 (growth factor independent 1 transcription repressor) Defekt (SCN2)

Mutation bei GFI1, gestörte Suppression  von ELANE

AD

Gestörte myeloide Differenzierung, B/T Lymphopenie

HAX1 Defekt (Kostmann Syndrom, SCN3)

Mutation bei HAX1, dadurch unzureichende Kontrolle der Neutrophilen-Apoptose

AR

Kognitive und neurologische Defekte bei Patienten mit Mutationen in beiden HAX1 Isoformen, gestörte myeloide Differenzierung, Risiko für Myelodysplasie/Leukämie

G6PC3 Defekt (SCN4)

Mutation bei G6PC3. Fehlende Aktivität der Glukose-6-Phosphatase, aberrante Glykosylierung, gesteigerte Neutrophilen-Apoptose. Chemotaxis und O2--Produktion ↓

AR

Neutropenie mit kardialen und urogenitalen Fehlbildungen, venöse Ektasien an Stamm und Gliedmaßen, Innenohrtaubheit

VPS45 (vacuolar protein sorting 45 homolog) Defekt (SCN5)

Mutation bei VPS45, welches den intrazellulären Vesikeltransport reguliert

AR

Extramedulläre Hämatopoese, Myelofibrose, Nephromegalie

Glykogenose Typ Ib

Mutation bei G6PT1, Glukose-6-Phosphat Transporter 1

AR

Neutropenie, Hunger-Hypoglykämie, Laktatazidose, Hyperlipidämie, Hepatomegalie

WAS GOF Defekt, X-chromosomale Neutropenie

GOF Mutation bei WAS (WASP-Gen, Regulator des Aktin-Zytoskeletts): Verlust der Autoinhibition durch Mutation in GTPase-bindender WASP-Domäne

XL, GOF

Monozytopenie und lymphoide Anomalien möglich

P14 (LAMTOR2 = late endosomal/lysosomal adaptor, MAPK and MTOR activator 2) Mangel

Mutationen bei LAMTOR2, dem endosomalen Adapterprotein 14. Gestörte endosomale Biogenese

AR

Partieller Albinismus, Kleinwuchs, Hypogammaglobulinämie, CD8-Zytotoxizität vermindert

Barth Syndrom (3-Methylglutaconic aciduria type II)

Mutation im Tafazzin-Gen TAZ → abnorme Lipidstruktur der mitochondrialen Membran, Störung des Carnitinmetabolismus

XL

Kardiomyopathie und Myopathie, Kleinwuchs. Störung der myeloiden Differenzierung

Cohen Syndrom

Mutation im VPS13B-Gen

AR

Retinopathie, Entwicklungsverzögerung, Taubheit, Adipositas. Störung der myeloiden Differenzierung

Poikilodermie mit Neutropenie (Clericuzio Syndrom)

Mutation bei USB1

AR

Poikilodermie, Entwicklungsverzögerung, Dysmorphie, Neutropenie, MDS

JAGN1 (jagunal homolog 1) Defekt

Mutation bei JAGN1, das einen sekretorischen Stoffwechselweg reguliert

AR

Osteopenie, Störung der myeloiden Differenzierung

3-Methyl-Glutaconacidurie

Mutation bei CLPB, Gen für ein mitochondriales Protein

AR

Mikrozephalie, Hypoglykämie, komplexe neurologische Symptome, i.u. Wachstumsretardierung, Hypotonie, Ataxie, Krämpfe, Katarakt. Störung der myeloiden Differenzierung

G-CSF-Rezeptor Defekt

Mutation bei CSF3R, dem G-CSF Rezeptor

AR

Resistenz gegenüber G-CSF Therapie

SMARCD2 Defekt

Mutation bei SMARCD2

AR

Neutropenia, Entwicklungsstörungen, skeletale Anomalien, Myelodysplasie

Defekt der spezifischen Granula Mutation bei CEBPE, C/Enhancer-bindendem Protein ε; = myeloider Transkriptions-faktor AR Neutrophile mit bilobulären Zellkernen, Fehlen von Sekundärgranula und Defensinen
Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom Mutation bei SBDS, führt zu Ribosomopathie AR Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Chondrodysplasie
Shwachman-Diamond Syndrom bei DNAJC21 Defekt Mutation bei DNAJC21 AR Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz
Shwachman-Diamond Syndrom bei EFL1 Defekt Mutation bei EFL1 AR Panzytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz

HYOU1 Defekt

Mutation bei HYOU1

AR

Hypoglykämie, inflammatorische Komplikationen

SRP54 Defekt Mutation bei SRP54 AD Neutropenie, exokrine Pankreasinsuffizienz

2. Störungen der Motilität

Leukozyten Adhäsionsdefekt 1 (LAD1)

Mutation in ITGB2: Beta-Kette (CD18) von LFA-1, Mac 1, p150,95

AR

Verspäteter Abfall der Nabelschnur, chronische Hautulzera, Periodontitis, Leukozytose, defekte T + NK-Zell Zytotoxizität

Leukozyten Adhäsionsdefekt 2 (LAD2)

Mutation bei SLC35C1/FUCT1, dem GDP-Fucose-Transporter

AR

Verzögerte Wundheilung, chronische Hautulzera, geistige und Wachstums-Retardierung, Leukozytose, Bombay Blutgruppe (hh)

Leukozyten Adhäsionsdefekt 3 (LAD3)

Mutation bei FERMT3/KINDLIN3: Gestörte Rap1-Aktivierung der ß1-3-Integrine

AR

Wie LAD1 + Blutungsneigung

Rac 2 (ras-related C3 botulinum toxin substrate 2) Defekt

Mutation der GTPase RAC2, keine Regulation des Aktinskeletts. Adhäsion, Chemotaxis und O2--Produktion ↓

AD LOF

Verzögerte Wundheilung, Leukozytose

ß-Aktin Defekt

Mutation von ACTB (kodiert zytoplasmatisches Aktin)

AD

Mentale Retardierung, Kleinwuchs

Lokalisierte juvenile Periodontitis

Mutation bei FPR1 (Formylpeptid- und Chemokin-Rezeptor)

AR

Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf FMLP

Papillon-Lefèvre Syndrome

Störung im CTSC (Cathepsin C) -Gen: Störung der Kathepsin-Aktivierung von Serinproteasen

AR

Periodontitis, einige Patienten mit palmoplantarer Hyperkeratose

WDR1 Defekt

Mutation bei WDR1

AR

Leichte Neutropenie, schlechte Wundheilung, schwere Stomatitis, Herniierung der Neutrophilenkerne

Zystische Fibrose

Mutation bei CFTR

AR

Respiratorische Infektionen, exokrine Pankreasinsuffizienz, erhöhter Chloridgehalt im Schweiß

Neutropenie mit kombiniertem ID infolge MKL1 Defekt

MKL1. Gestörte Expression zytoskeletaler Gene

AR

Leichte Thrombozytopenie

3. Defekte im respiratorischen Burst

X-chromosomale septische Granulomatose

Defekt bei CYBB (gp91 phox), nötig für Elektronentrans-port

XL

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation. Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing Blutgruppe: McLeod Phänotyp möglich bei großer Deletion

Autosomal rezessive septische Granulomatose, p22 phox Defekt

Mutation in CYBA (Elektronentrans-portprotein)

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation.

Keine O2-- Bildung, kein intrazelluläres Killing

Autosomal rezessive septische Granulomatose, p47 phox Defekt

Defekt bei NCF1 (Adapterprotein),

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation.

Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing

Autosomal rezessive septische Granulomatose, p67 phox Defekt

Defekt bei NCF2 (aktivierendes Protein)

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation.

Keine O2--Bildung, kein intrazelluläres Killing

Autosomal rezessive septische Granulomatose, p40 phox Defekt

Defekt bei NCF4 (aktivierendes Protein)

AR

Rezidivierende bakterielle und Pilzinfektionen (besonders Aspergillus!), Granulome und Colitis bei Autoinflammation.

Keine O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing

Autosomal rezessive septische Granulomatose Mutation bei CYBC1 AR Infektionen, autoinflammatorischer Phänotyp

G6PD Defekt Klasse 1

Mutation bei G6PD, gestörte O2--Produktion

XL

Rezidivierende Infektionen

4. Andere non-lymphozytäre Defekte

GATA2 (GATA binding protein 2) Defekt (MonoMAC)

Mutation in GATA2, Verlust der Stammzellen für Monozyten, DC, NK und B-Zellen

AD

Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Histoplasmose, Papillomviren. Alveolarproteinose, MDS/AML/CMML

Pulmonale Alveolarproteinose bei CSF2RB Defekt

Mutation in CSF2RB, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung

AR

Pulmonale Alveolarproteinose

Pulmonale Alveolarproteinose bei CSF2RA Defekt

Mutation in CSF2RA, dadurch gestörte GM-CSF Signalübertragung. Biallelische Mutation in pseudoautosomalem Gen

XL (pseudoautosomal)

Pulmonale

Alveolarproteinose

 

Tabelle 7 Störungen der intrinsischen und natürlichen (innate) Immunität

1. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD)

Interleukin-12/IL-23 Rezeptor ß1 Defekt

Störungen bei IL12Rβ1 und IL-23Rß1

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ

Interleukin-12p40 Defekt

Mutation bei IL-12B. Kodiert p40, Untereinheit von IL-12 und IL-23

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Gestörte Bildung von IFN-γ

Interleukin-12Rß2 Defekt Mutation bei IL12RB2 AR Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen
Interleukin-23R Defek Mutation bei IL-23R AR Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen

IFN-γ Rezeptor 1 Defekt

Defekt in IFNGR1 (IFN-γ-bindende Kette)

AR/AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Keine Bindung von IFN-γ, gestörtes Signalling

IFN-γ Rezeptor 2 Defekt

Defekt in IFNGR2 (akzessorische Kette des Rezeptors)

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Salmonellen. Kein Signal durch IFN-γ

STAT1 Defekt (AD Form)

Mutation in STAT1 (LOF)

AD

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Nur gestörtes IFN-γ-Signalling

Makrophagen-gp91 phox Defekt

Keimbahnmutation in CYBB, relevant nur in Mφ

XL

Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen, Gestörtes Killing durch Makrophagen

IRF8 (interferon regulatory factor 8) Defekt (AD Form)

Defekt in IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch CD1c+ myeloide dendritische Zellen (MDC)

AD

Isolierte Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen Infektionen

IRF8- Defekt (AR Form)

Defekt in IRF8. Störung der IL-12-Produktion durch CD1c+ DC

AR

Anfälligkeit gegenüber mykobakteriellen und diversen anderen Infektionen

Tyk2 (Tyrosinkinase 2) Defekt

Mutationen in TYK2

AR

Anfälligkeit gegenüber intrazellulären Bakterien, Pilze und Viren. Gestörtes Signalling für diverse Zytokine. Erhöhtes IgE möglich

P1104ATYK2 Homozygotie TYK2. Gestörte Antwort auf IL-23 AR MSMD oder Tbc

ISG 15 Defekt

Mutation in ISG15, einem durch Typ 1 Interferone induzierbaren Ubiquitin-ähnlichen Protein

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien. Verkalkungen im Gehirn. Gestörte Bildung von IFN-g

RORc (RAR-related orphan receptor C) Defekt

Mutation in RORC

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Candida. Fehlende IFN-γ Produktion, völliges Fehlen von IL-17A/F produzierenden T-Zellen

JAK1 LOF Defekt

Mutation bei JAK1. Reduzierte JAK1-Aktivierung, reduzierte IFN-γ Produktion

AR

Erhöhte Anfälligkeit gegenüber Mykobakterien und Viren, Urothel-Ca.

2. Epidermodysplasia verruciformis

EVER1 Defekt

Mutationen in TMC6. Beide EVER Proteine bilden zusammen mit CIB1 einen Komplex in Keratinozyten

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs. 

EVER2 Defekt

Mutationen in TMC8

AR

HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs. 

CIB1 Defekt Mutationen bei CIB1 AR HPV (Gruppe B1)-Infektionen und Hautkrebs. 

WHIM (Warzen, Hypogammaglo-bulinämie, Infektionen, Myelokathexis) Syndrom

Gain-of-function Mutation in CXCR4, Rezeptor für CXCL12. Rezeptor reagiert zu stark auf Triggerung durch CXCL12 (SDF-1). 

AD GOF

Warzen/HPV-Infektionen. Neutropenie, reduzierte B-Zellen, Hypogammaglobulinämie

3. Prädisposition zu schweren viralen Infektionen

STAT1 LOF Defekt

LOF Mutationen bei STAT1. Störung der STAT1-abhängigen Antwort auf IFN-α, IFN-ß, IFN-γ und IFN-λ. Störungen bei T- und NK-Zellen

AR LOF

Schwere virale und mykobakterielle Infektionen.

STAT2 Defekt

Mutationen in STAT2. Response auf Typ 1/3-Interferone gestört

AR

Schwere Virusinfektionen, z.B. disseminierte Impfmasern. Störung der STAT2-abhängigen Antwort auf IFN-α, IFN-λ. Störungen bei T- und NK-Zellen

IRF9 Defekt (interferon regulatory factor 9) Mutationen bei IRF9 AR Schwere Influenza

IRF7 (interferon regulatory factor 7) Defekt

Mutationen bei IRF7. Störung der Antwort auf IFN-α, IFN-ß, IFN-γ und IFN-λ

AR

Schwere Influenza

IFNAR1 Defekt Mutationen bei IFNAR1. Störung der Antwort auf Typ I Interferone AR Schwere Impfkomplikationen nach Gelbfieber- oder Masernimpfung

IFNAR2 Defekt

Mutationen bei IFNAR2. Störung der Antwort auf Typ I Interferone

AR

Schwere Virusinfektionen, z.B. disseminierte Impfmasern oder HHV6-Infektionen

CD16 Defekt (niedrigaffiner Fcg Rezeptor)

Mutationen bei FCGR3A

AR

Anfälligkeit gegenüber schweren Virusinfektionen, z.B. HSV, EBV, HPV

MDA5 LOF Defekt 

Mutationen bei IFIH1

AR LOF

Anfälligkeit gegenüber Rhino- und anderen RNA-Viren

RNA Polymerase III Defekt Mutationen bei POLR3A, POLR3c  oder POLR3F. Gestörte Viruserkennung und IFN-Produktion nach Kontakt zu VZV oder Poly I:C AD Schwere Varizelleninfektion

4. Herpes simplex Enzephalitis

TLR3 Defekt

Mutationen in TLR3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

AD oder AR

HSV-1 Enzephalitis (inkomplette Penetranz für diesen und folgende Defekte). Auch schwere Influenza oder Varizellen möglich

UNC93B1 (unc-93 homolog B1) Defekt

UNC93B1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AR

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

TRAF3 (TNF receptor associated factor 3) Defekt

TRAF3, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AD

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

TRIF Defekt

Mutation bei TICAM1 (toll-like receptor adaptor molecule 1), beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AD oder AR

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

TBK1 (TANK-binding kinase 1) Defekt

Mutation bei TBK1, beteiligt an Bildung von IFN-α, -β, -λ

AD

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

IRF3 Defekt

Mutation bei IRF3

AD

HSV-1 Enzephalitis. Defekt in Zellen des ZNS und Fibroblasten

DBR1 Defekt Mutation bei DBR1. Gestörte Produktion antiviraler Interferone AR Hirnstamminfektionen durch HSV und andere Viren

5. Disposition zu invasiven Pilzinfektionen

CARD9 Defekt

Mutation bei CARD9. Gestörter Signalweg über CARD9

AR

Invasive Candida-Infektionen, tiefe Dermatophytosen, invasive Infektionen mit anderen Pilzen.

6. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC)

IL-17RA Defekt

Mutation bei IL17RA. Kein Signal durch IL-17 induzierbar

AR

CMC, Follikulitis. Defekt in Epithelzellen, Fibroblasten, Monozyten

IL-17RC Defekt

Mutation bei IL17RC

AR

CMC. Kein Signal durch IL-17 induzierbar. Defekt in Epithelzellen, Fibroblasten, Monozyten

IL-17F Defekt

Mutation bei IL17F

AD

CMC, Follikulitis. Reduzierte funktionell aktive IL-17-Dimere. Defekt in T-Zellen

STAT1 gain-of-function

Mutationen bei STAT1, niedrige TH17-Zellen

AD GOF

CMC, Infektionen durch Pilze, Bakterien und Viren (HSV), Autoimmunität (Thyreoiditis, Diabetes, Zytopenien), Enteropathie. Defekt in B-/T-Zellen und Monozyten

ACT1 Defekt

Mutation bei TRAF3IPT2. Fehlender Response auf IL-17 Isoformen: Fibroblasten reagieren nicht auf IL-17A und F, T-Zellen nicht auf IL-17E

AR

CMC, Follikulitis, Blepharitis, Makroglossie

7. Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings mit Suszeptibilität gegenüber Bakterien

IL-1-Rezeptor assoziierte Kinase 4 (IRAK-4) Mangel

Mutation bei IRAK4

AR

Bakterielle Infektionen. Störung des TLR und IL-1R Signallings. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten

MyD88 Defekt

Mutation in MyD88

AR

Bakterielle Infektionen. Störung des TLR und IL-1R Signallings. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten

IRAK-1 Defekt

Mutation bei IRAK1

XL

Bakterielle Infektionen. X-chromosomales MECP2 Defektsyndrom infolge großer de novo Xq28 chromosomaler Deletion incl. MECP2 und IRAK1. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten

TIRAP Defekt

Mutation bei TIRAP. Störung der Signale über TLR1/2, TLR2/6 und TLR4 in Fibroblasten und Leukozyten

AR

Schon früh Staphylokokkeninfektionen. Defekt in Lymphozyten, Granulozyten und Monozyten

8. Andere angeborene Defekte der Immunität mit Beteiligung nicht-hämatopoetischer Gewebe

Isolierte angeborene Asplenie (ICA) bei RPSA Defekt

Mutation bei RPSA (kodiert für eine Komponente der kleinen Ribosomen-Untereinheit)

AD

Fehlen der Milz, Infektionen mit bekapselten Bakterien

Isolierte angeborene Asplenie (ICA) bei HMOX Defekt

Mutation bei HMOX

AR

Hämolyse, Nephritis, Inflammation

Trypanosomiasis

Mutation bei APOL1, porenbildendes Serumprotein

AD

Trypanosomiasis

Akutes Leberversagen bei NBAS Defekt

Mutation bei NBAS

AR

Fieber-induziertes Leberversagen

Akute nekrotisierende Enzephalopathie

RANBP2

AD

Fieber-induzierte akute Enzephalopathie

Osteopetrosis bei CLCN7 Defekt

CLCN7

AR

Osteopetrosis, Hypokalzämie, neurologische Auffälligkeiten

Osteopetrosis bei SNX10 Defekt

SNX10

AR

Osteopetrosis mit Visusbeeinträchtigung

Osteopetrosis bei OSTM1 Defekt

OSTM1

AR

Osteopetrosis, Hypokalzämie, neurologische Auffälligkeiten

Osteopetrosis bei PLEKHM1 Defekt

PLEKHM1

AR

Osteopetrosis

Osteopetrosis bei TCIRG1 Defekt

TCIRG1

AR

Osteopetrosis, Hypokalzämie

Osteopetrosis bei TNFRSF11A Defekt

TNFRSF11A

AR

Osteopetrosis

Osteopetrosis bei TNFSF11 Defekt

TNFSF11

AR

Osteopetrosis, starke Wachstumsverzögerung

NCSTN Defekt Hidradenitis suppurativa

NCSTN

AD

Hidradenitis suppurativa mit Akne. 

Verneuil’sche Erkrankung

PSEN Defekt Hidradenitis suppurativa

PSEN

AD

Hidradenitis suppurativa mit kutanen Hyperpigmentierungen. Verneuil’sche Erkrankung

PSENEN Defekt Hidradenitis suppurativa

PSENEN

AD

Hidradenitis suppurativa. Verneuil’sche Erkrankung

9. Andere angeborene Defekte in Leukozyten
IRF4 Defekt Mutation bei IRF4, einem pleiotropen Transkriptionsfaktor AD M. Whipple
IL-18BP Defekt Mutation bei IL18BP. Il-18BP neutralisiert sezerniertes IL-18   Fulminante Virushepatitis

Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN = Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP, Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-Rγ1 oder des STAT1 Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der über den IFNγ-Rezeptor aktiviert wird.

XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-κB essentieller Modulator; AD, autosomal dominant; AR, autosomal rezessive; NF-κB, Nukleärer Faktor κB; IRAK4, IL-1 Rezeptor-assoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER, Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale Dysplasie beschrieben worden.

Tabelle 8: Autoinflammatorische Erkrankungen

1. Typ 1 Interferonopathien

SAVI (STING-associated vasculopathy, infantile-onset) Mutation bei TMEM173. STING activiert die NF-kappa-B and IRF3 Transkriptionswege zwecks Expression von IFN AR

Hautvaskulopathie, inflammatorische Lungenerkrankung, systemische Autoinflammation, FCL (familiärer Chilblain Lupus), ICC (intrakranielle Verkalkungen)

ADA2 Defekt Mutation bei ADA2. ADA inaktivieren extrazelluläres Adenosin und reduzieren so Adenosinsignale AR

Kindliche Polyarteriitis nodosa, früh Schlaganfälle, Fieber. Einige Patienten mit Hypogammaglobulinämie

TREX1 (three prime repair exonuclease 1, = DNase III) Defekt, Aicardi-Goutieres Syndrom Typ 1, AGS1

Mutationen bei TREX1, einer Nuklease nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert erhöhte IFN-I Synthese

AR

Klassisches AGS, SLE, FCL (familiärer Chilblain Lupus)

RNASEH2B Defekt, AGS2

Mutationen bei RNASEH2B, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Klassisches AGS, spastische Paraparese

RNASEH2C Defekt, AGS3

Mutationen bei RNASEH2C, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Klassisches AGS

RNASEH2A Defekt, AGS4

Mutationen bei RNASEH2A, einer Nuklease-Untereinheit nötig für Reinigung von Zelltrümmern. Akkumulation von ssDNA triggert IFN1 Synthese im Liquor

AR

Klassisches AGS

SAMHD1 Defekt, AGS5

Mutationen bei SAMHD1, das einen Negativregulator der immunstimulatori-schen Antwort auf DNA darstellt. IFN-I Synthese gesteigert

AR

Klassisches AGS, FCL (familiärer Chilblain Lupus)

ADAR1 (adenosine deaminase, RNA-specific) Defekt, AGS6

Mutationen bei ADAR1, einer RNA-spezifischen Adenosindesamina-se

AR

Klassisches AGS, spastische Paraparese, BSN (bilaterale striatale Nekrose)

Aicardi-Goutieres Syndrom 7, AGS7

IFIH1 Mutation. Produkt kodiert intrazellulären IFN Rezeptor, der IFN-I Signale über MAVS aktiviert

AD

Klassisches AGS, SLE, spastische Paraparese, SMS (Singleton-Merten Syndrom)

DNAse II Defekt

Mutation bei DNASE2. DNAse II baut DNA ab. Verlust der DNase II Aktivität induziert Typ I Interferon Signale

AR  Klassisches AGS
Kindlicher SLE bei DNASE1L3 Defekt Mutation bei DNASE1L3.  Genprodukt ist eine Endonuklease die extrazelluläre DNA abbaut. Fehlen des Produkts beeinträchtigt Eliminination apoptotischer Zellen AR Sehr früh manifester kindlicher SLE, hypokomplementämische Urticariavaskulitis

Spondyloenchondro-dysplasia mit Immundysregulation (SPENCD)

Mutationen bei ACP5, einer Tartrat-resistenten sauren Phosphatase (TRAP). Führt zu Hochregulierung von IFN-α

AR

Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, intrakranielle Verkalkungen, SLE-ähnliche Autoimmunität, Raynaud Symptome, Vitiligo, Thrombozytopenie, autoimmunhämolytische Anämie, Kleinwuchs, Skelettdysplasie

X-chromosomale Erkrankung mit retikulären Pigmentierungen

Mutation bei POLA1. POLA1 wird für Synthese zytosolischer RNA:DNA benötigt. Bei Fehlen verstärkte IFN-I Produktion 

XL

Hyperpigmentierung, charakteristische Facies, Lungen- und GI-Beteiligung

USP18 Defekt

Mutation bei USP18. Bei Fehlen der Negativregulation von ISG15 kommt es zur gesteigerten IFN-Synthese

AR

TORCH-ähnliches Syndrom

OAS1 Defekt Mutation bei OAS1. RNA führt zu gesteigerte IFN-Synthese AR Pulmonale Alveolarproteinose

2. Defekte des Inflammasoms

Familiäres Mittelmeerfieber

Mutation bei MEFV

AR LOF oder AD

Rezidivierendes Fieber, Serositis und Inflammation ansprechend auf Colchicin. Disoposistion zu Vaskulitis und entzündlicher Darmerkrankung

Mevalonatkinase Defekt (Hyper IgD Syndrom)

Mutation bei MVK, Gestörte Cholesterinsynthese

AR

Periodisches Fieber, Leukozytose, hohes IgD

Muckle-Wells Syndrom

Mutation bei NLRP3 (= NALP3 CIAS1 oder PYPAF1)

AD GOF

Urticaria, SNHL, Amyloidose

Familiäres Kälte-autoinflammatorisches Syndrom 1

Mutation bei NLRP3

AD GOF

Nicht-juckende Urticaria, Arthritis, Schüttelfrost, Fieber und Leukozytose nach Kälteexposition

NOMID (neonatal onset multisystem inflammatory disease) oder CINCA (chronic infantile  neurologic cutaneous and articular syndrome)   Mutation bei NLRP3   AD GOF   Neonatal beginnender Rash, chronische Meningitis und Arthropathie mit Fieber und Inflammation  

Familiäres Kälte-autoinflammatorisches Syndrom 2

Mutation bei NLRP12

AD GOF

Nicht-juckende Urticaria, Arthritis, Schüttelfrost, Fieber und Leukozytose nach Kälteexposition

NLRC4-MAS (macrophage activating syndrome), familiäres Kälte-autoinflammatorisches Syndrom 4

 Mutation bei NLRC4, Gesteigerte Sekretion von IL-1ß und IL-18

AD GOF

Schwere Enterocolitis, Makrophagenaktivierung

PLAID (PLCγ2 associated antibody deficiency and immune dysregulation)

Mutation bei PLCG2. Aktivierung der IL-1 Signalwege

AD GOF

Kälte-Urticaria, Hypogammaglobulinämie und gestörte humorale Immunität, Autoinflammation

Familiäres Kälte- autoinflammatorisches Syndrom 3 oder APLAID (c2120A>C)   Mutation bei PLCG2. Aktivierung der IL-1 Signalwege    AD GOF Kälte-Urticaria, Hypogammaglobulinämie und gestörte humorale Immunität, Autoinflammation

NLRP1 Defekt

Mutation bei NLRP1. Systemische Erhöhung von IL-18 und Caspase-1, Leukozyten betroffen

AR

Dyskeratosis, Autoimmunität und Arthritis

NLRP1 GOF Defekt Mutation bei NLRP1. Keratinozyten betroffen, IL-1ß erhöht AD GOF

Palmoplantare Karzinome, Hornhautnarben; rezidivierende Atemwegspapillomatose

3. Non-Inflammason abhängige Autoinflammation

TRAPS (TNF receptor-associated periodic syndrome)

Mutation bei TNFRSF1A. Durch Mutation beim 55-kD TNF Rezeptor gestörtes Signaling über TNF

AR

Rezidivierendes Fieber, Serositis, Rash, okuläre oder Gelenkentzündung

PAPA (pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) Syndrom, Hyperzinkämia und Hypercalprotectinämie

Mutation bei PSTPIP1 (= C2BP1). Gestörte Actinreorganisation

AD

Destruierende Arthritis, inflammatorischer Rash, Myositis

Blau Syndrom

Mutation bei NOD2 (= CARD15). 

Mutationen in der Nukleotid-bindenden Region von CARD15, dabei vermutlich Zerstörung der Interaktion mit LPS und des NF-κB Signalings

AD

Uveitis, granulomatöse Synovitis, Camptodactylie, Rash, cranielle Neuropathien, 30% entwickeln Crohn-Colitis

ADAM17 Defekt

Mutation bei ASAM17

AR

Früh manifeste Durchfälle und Hautläsionen

CRMO (chronic recurrent multifocal osteomyelitis) und congenitale dyserythropoietische Anämie  (Majeed Syndrom)

Mutation bei LPIN2

AR

Chronisch rezidivierende multifokale Osteomyelitis, transfusionpflichtige Anämie, inflammatorische Hauterkrankung

DIRA (deficiency of the Interleukin 1 Receptor Antagonist)

Mutation bei IL1RN. Mutation beim IL-1R Antagonisten erlaubt unkontrllierte Funktion von IL-1

AR

Neonatal beginnende sterile multifokale Osteomyelitis, Periostitis und Pustulose

DITRA (deficiency of IL-36 receptor antagonist)

Mutation bei IL36RN. Durch diesen Defekt Steigerung der IL-8 Synthese

AR

Pustuläre Psoriasis

SLC29A3 Defekt

Mutation bei SLC29A3

AR

Hyperpigmentierung, Hypertrichose, Histiocytose-Lymphadenopathie + Syndrom

CAMPS (CARD14 mediated psoriasis)

Mutation bei CARD14. Aktivierung des NF-κB Weges und der IL-8 Produktion

AD

Psoriasis

Cherubism

Mutation bei SH3BP2, Hyperaktivierung von Makrophagen und NF-κB

AD

Knochendegeneration in Kiefergelenken

CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatitis with lipodystrophy) Mutation bei PSMB8. Betroffen Keratinozyten, B- und Fettzellen. Gesteigerte IFN-Synthese über bisher unbekannten Mechanismus AR oder AD Kontrakturen, Pannikulitis, ICC, Fieber
CANDLE Defekte bei PSMA3 (kodiert α7), PSMB4 (kodiert β7), PSMB9 (kodiert β1i), und POMP (proteasome maturation protein). Lymphozyten betroffen. Gesteigerte IFN-Synthese über bisher unbekannten Mechanismus AR

Pannikulitis, Lipodystrophie, autoimmunhämolytische Anämie

COPA Defekt

Mutation bei COPA. Gestörper intrazellulärer Transport über COP1 (coat protein complex I)

AD

Autoimmune inflammatorische Arthritis und interstitielle Lungenerkrankung mit Th17 Dysregulation und Autoantikörperbildung

Otulipenia/ORAS

Mutation bei OTULIN. Gesteigerte NF-κB Aktivierung über LUBAC, dadurch hohe proinflammatorische Zytokine

AR

Fieber, Diarrhöe, Dermatitis

A20 Defekt

Mutation bei TNFAIP3. Gestörte Hemmung des NF-κB Signalweges

AD LOF

Arthralgien, mukosale Ulzera, okuläre Inflammation 

 AP1S3 Defekt  

Mutation bei AP1S3. Zerstört TLR3 Translokation AR

Pustuläre Psoriasis

ALPI Defekt

Mutation bei ALPI. Gestörte LPS-Hemmung im Darm

AR Entzündliche Darmerkrankung
TRIM22 Mutation bei TRIM22 AR Entzündliche Darmerkrankung, granulomatöse Colitis

TIM3 Defekt (T cell lymphoma subcutaneous panniculitis-like)

Mutation bei HAVCR2 AR

Pannikulitis, HLH, polyklonale T-Zell Infiltrate in der Haut oder T Zell Lymphom

 

Tabelle 9: Komplementdefekte

Defekt

Defekt

Vererbung

Wichtigste klinische Symptome

C1q Defekt

Mutation bei C1QA

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar.

C1q Defekt

Mutation bei C1QB

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar.

C1q Defekt

Mutation bei C1QC

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen. CH50 nicht messbar.

C1r Defekt

Mutation bei C1R

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. CH50 nicht messbar.

C1s Defekt

Mutation bei C1S

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. CH50 nicht messbar.

C1s Defekt periodontales Ehlers-Danlso Syndrom Mutation bei C1s AD GOF Hyperpigmentierung, Hautfragilität. CH50 normal

Kompletter C4 Defekt (C4A + C4B)

Mutation bei C4A + C4B. Partielle Defekte bei C4A oder C4B sind relativ häufig, die Klinik ist aber milder

AR

SLE-ähnlich, Infektionen mit bekapselten Erregern. Ein kompletter C4 Defekt erfordert biallelische Mutationen/Deletionen/Konversionen bei C4A und C4B. CH50 nicht messbar.

C2 Defekt

Mutation bei C2

AR

SLE-ähnlich, Vaskulitis, Polymyositis, Infektionen mit bekapselten Erregern, Atherosklerose. CH50 nicht messbar.

C3 Defekt, LOF

Mutation bei C3

AR LOF

Rezidivierende eitrige Infektionen, Glomerulonephritis. Atypisches HUS. CH50 und AP50 nicht messbar.

C3 Defekt, GOF

Mutation bei C3, gesteigerte C3-Aktivierung

AD GOF

Atypisches HUS

C3 Dysfunktion

p. I734T Mutation bei C3

AR

C3 Glomerulopathie

C5 Defekt

Mutation bei C5

AR

Neisseria-Infektionen, SLE. CH50 und AP50 nicht messbar.

C6 Defekt

Mutation bei C6

AR

Neisseria-Infektionen. CH50 und AP50 nicht messbar.

C7 Defekt

Mutation bei C7

AR

Neisseria-Infektionen. CH50 und AP50 nicht messbar.

C8α Defekt

Mutation bei C8A

AR

Neisseria-Infektionen. CH50 und AP50 nicht messbar.

C8γ Defekt

Mutation bei C8G

AR

Neisseria-Infektionen. CH50 und AP50 nicht messbar.

C8β Defekt

Mutation bei C8B

AR

Neisseria-Infektionen. CH50 und AP50 nicht messbar.

C9 Defekt

Mutation bei C9

AR

Gering erhöhtes Risiko für Neisseria-Infektionen. CH50 und AP50 messbar.

MASP2 Mangel

Mutation bei MASP2. Defiziente Aktivierung des Lektinweges

AR

Eitrige Infektionen, entzündliche Lungenerkrankung, Autoimmunität

Ficolin-3 Defekt

Mutation bei FCN3, beteiligt an Aktivierung des klassischen Weges

AR

Rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege, Abszesse. Störung der Bildung von Pneumokokken-Ak

Faktor B GOF

Mutation bei CFB. AP50 Aktivität erhöht AD GOF Atypisches HUS
Faktor B Mutation bei CFB A Infektionen mit bekapselten Bakterien. CH50 normal, AP50 vermindert

C1 Inhibitor Defekte

C1-Inhibitor Homozygotie (sehr selten)

Mutationen bei SERPING1

AR

Milde Form des hereditären Angiödems

C1-Inhibitor Heterozygotie

Typ I = Antigenmangel

Mutationen bei SERPING1

AD

Hereditäres Angioödem

Typ II = Dysfunktion

Mutationen bei SERPING1

AD

Hereditäres Angioödem

HAE mit normalem C1 INH (früher HAE Typ III)

Teilweise Mutationen im Gerinnungsfaktor XII (F XII HAE), ANGPT1 (ANG-1-HAE), Plasminogen (PLG HAE), noch unbekannt (U-HAE)

?

Hereditäres Angioödem, C1 INH Antigen und Funktion normal

Faktor D Defekt

Mutation bei CFD

AR

Neisseria-Infektionen

Properdin Defekt

Mutation bei CFP

XR

Neisseria-Infektionen

Faktor I Defekt

Mutation bei CFI.Spontane Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch

AR

Rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien, aHUS, MPGN, Präeklampsie.

Faktor H Defekt

Mutation bei CFH. Spontane Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch

AR oder AD

Rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien, aHUS, MPGN, Präeklampsie.

Defekte der Faktor H related proteins

Mutationen bei CFHRP1-5. Diese Faktoren binden C3b.

AR oder AD

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, Neisseria Infektionen. CH50 und AP50 normal, Nachweis von Auto-Ak gegen H

Thrombomodulin Defekt

Mutation bei THBD, beteiligt an Gerinnungs- und Komplementregu-lation.

AD

Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom. CH50 u. AP50 normal

3MC Syndrom,

COLEC11 Defekt

Mutation bei COLEC11, bindet MASP-1 und MASP-3

AR

Fehlen des Typ C-Lektins CLK1, faciale Dysmophie, Spaltbildung, Kraniosynostose, Lernbehinderung, genitale, vesicorenale und Gliederfehlbildungen (3MC Syndrom)

Membran-Kofaktor-Protein (MCP, CD46) Defekt

Mutation bei CD46, beteiligt an Spaltung von C3b und C4b. Inhibitor des AP

AD

Infektionen, atypisches HUS, Präeklampsie

MAC-Inhibitor Defekt (CD59)

Mutation bei CD59, reguliert Bildung des Membranattacke-Komplexes

AR

Neigung zu Komplement-vermittelter Hämolyse, Polyneuropathie

CD55 Defekt (CHAPEL Erkrankung)

Mutation bei CD55. Hyperaktivierung von Komplement an Endothelien

AR

Proteinverlustenteropathie, Thrombosen

MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II = membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II.
* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).
** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B
# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca. 85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer Klinik, aber normalen Laborbefunden (HAE Typ III). Es können mehrere Formen unterschieden werden.

Tab. 10: Knochenmarksversagen. Details siehe englische Originalarbeit

Fanconi Anämie (Typ A-W) Mutationen bei FANCA und ca. 20 anderen meist AR, nur FANCB XLR NK-Zellen vermindert, B-T-Zellen evtl. normal. 

ZNS, Skelett, Haut, Herz, GI-Trakt oder urogenital Anomalien, Chromosomenbrüchigkeit ↑

MIRAGE Mutation bei SAMD9 AD GOF

Intrauterine Wachstumsretardierung, gonadale Anomalien, NNR-Insuffizienz, MDS mit chromosome 7 Aberrationen, Infektanfälligkeit, Enteropathie, Asplenie

Ataxie Panzytopenie Syndrom Mutation bei 

AMD9L

AD GOF MDS, neurologische Auffälligkeiten
Dyskeratosis congenita Mtationen bei DKC1 und ca. 12 anderen AR, nur DKC1 AD

Knochenmarksversagen, Lungen- und Leberfobrose, Nageldystrophie, Leukoplakie, retikuläre Hautpigmentierungen, Mikrozephalie, neurologische Defizite. RTEL1 mit schwerem B-Zell Defekt

BMFS1 (SRP72-Defekt)

Mutation bei SRP72 AD Knochenmarksversagen, Innenohrtaubheit

BMFS5

Mutation bei TP53 AD Erythroide Hypoplasie, B-Zell Defek

Coats plus Syndrom

Mutation bei SCN1 oder CTC1

AR

AR

Intrauterine Wachstumsretardierung, vorzeitige Alterung, Panzytopenie, hypozelluläres Knochenmark, GI Blutungen durch Gefäßektasien, intrkranielle Verkalkungen. Abnorme Teleomere

 

Tab. 11: Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte (in aktueller Klassifikation wieder enthalten)

Assoziiert mit somatischen Mutationen

ALPS-SFAS

Somatische Mutationen bei TNFRSF6. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoimmunzytopenien. Apoptose defekt

RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD)

Somatische Mutation bei KRAS (GOF).  Doppelt-negative T-Zellen normal

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, autoimmune Zytopenien, Granulozytose, Monozytose/ALPS-ähnlich

(RAS-assoziierte autoimmune leukoproliferative Erkrankung (RALD)

Somatische Mutation bei NRAS (GOF). Doppelt-negative T-Zellen vermehrt, Lymphozytose

-

Splenomegalie, Lymphadenopathie, Autoantikörper/ ALPS-ähnlich

Kryopyrinopathie (ähnlich Muckle-Wells/CINCA/NOMID) Somatische Mutation bei NLRP3 - Urticaria-ähnlicher Rash, Arthropathie, neurologische Auffälligkeiten
Hypereosinophile-Syndrom bei somatischer STATb Mutation Somatische STATb Mutation - Eosinophile, Ekzem, Urticaria, Durchfälle

Phänokopien assoziiert mit Autoantikörpern

CMC Autoantikörper gegen IL-17 und/oder IL-22 - CMC, Endokrinopathien

Immundefekt mitAnfälligkeit gegenüber Mykobakterien im Erwachsenenalter

Autoantikörper gegen IFN-γ. Verminderung naiver T-Zellen

-

Mykobakterielle, Pilz-, Salmonellen-, VZV-Infektionen. MSMD oder CID

Rezidivierende Haut- und Viszeralinfektionen

Autoantikörper gegen IL-6, sekundär STAT3-Mangel

-

Staph.-Infektionen

Pulmonale Alveolarproteinose

Autoantikörper gegen GM-CSF.  CSF2RA Mangel

-

Pulmonale Alveolarproteinose, Kryptokokkenmeningitis, disseminierte Nocardiose

Erworbenes Angioödem

Autoantikörper gegen C1 INH

-

Mangel an C1 INH

Atypisches HUS

Autoantikörper gegen H. Spontane Aktivierung des alternativen Weges

 -

aHUS,

Good Syndrom (Agammaglobulinämie mit Thymom) Autoantikörper gegen verschiedene Zytokine. CD8 ↑, keine B-Zellen -

Invasive bakterielle, virale oder opportunistische Infektionen, Autoimmunität, PRCA, Lichen planus, Zytopenie, Colitis, chronische Durchfälle

Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu erwarten.
©2021, Prof. Dr. Volker Wahn
Mit freundlicher Unterstützung von
PPTA-Deutschland
Immundefekt wird unterstützt von der Plasma Protein Therapeutics Association